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來自維也納大學(xué)的Alfred Frohlich博士在1890年首次開始揭示肥胖癥的神經(jīng)激素基礎(chǔ)。他描述了一個肥胖突然發(fā)作的年輕男孩，最終被診斷為腦下丘腦區(qū)域有一個病變。后來證實，下丘腦損害導(dǎo)致人體體重增加困難，將這一區(qū)域確定為能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。 在大鼠和其他動物中，下丘腦損傷可以通過實驗產(chǎn)生無法滿足的食欲并誘導(dǎo)肥胖。但是，研究人員也很快發(fā)現(xiàn)了其他的東西。所有這些肥胖的動物都有特征性的肝損傷，偶爾有足夠嚴(yán)重的進(jìn)展來完成破壞。回顧遺傳上肥胖的小鼠品系，他們注意到相同的肝臟變化。奇怪，他們想。肝臟與肥胖有什么關(guān)系？ 塞繆爾·澤爾曼博士（博士 Samuel Zelman）于1952年首先將肝病與肥胖癥聯(lián)系起來。他在一家每天喝20瓶可口可樂的醫(yī)院助手中觀察到脂肪肝病。這已經(jīng)是酗酒的一個眾所周知的并發(fā)癥，但這個病人沒有喝酒。那肥胖可能導(dǎo)致相似的肝臟損傷本身當(dāng)時是完全未知的。知道動物數(shù)據(jù)的澤爾曼花費了幾年的時間來追蹤另外20名肥胖的非酒精性肝病患者。他指出的一個古怪的是，他們一致傾向于富含碳水化合物的飲食。 即將在三十年之后，即1980年年，路德維希博士和梅奧診所的同事介紹了自己的經(jīng)驗。20名患者發(fā)生了脂肪肝，類似于酗酒者，但他們沒有喝酒。這種“迄今為止未知的疾病”被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），今天仍然被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。再一次，患者都是由于肥胖癥和肥胖相關(guān)的疾病如糖尿病的存在而臨床上聯(lián)系在一起的。除了肝臟腫大之外，肝臟損傷的證據(jù)也不盡相同。當(dāng)脂肪浸潤明顯，但沒有肝損傷的證據(jù)時，使用術(shù)語非酒精性脂肪肝（NAFLD）。 這一發(fā)現(xiàn)極大地減少了醫(yī)生反復(fù)指責(zé)他們正在酗酒的病人。路德維格博士寫道，它讓醫(yī)生“隨之而來的口頭交流可能導(dǎo)致的尷尬（或更糟糕的）”。生活中的一些事情永遠(yuǎn)不會改變。今天，當(dāng)病人在減肥，減肥的過程中很難減肥時，醫(yī)生指責(zé)病人有關(guān)作弊，而不是接受這種飲食根本不起作用的痛苦事實。這個古老的游戲被稱為“責(zé)備受害者”。 隨著NAFLD的新認(rèn)識，研究證實了肥胖，胰島素抵抗和脂肪肝之間的非常密切的關(guān)聯(lián)。肥胖者有5-15倍的脂肪肝率。高達(dá)85％的2型糖尿病患者有脂肪肝。即使沒有糖尿病，單用胰島素抵抗的人也有較高的肝臟脂肪含量。這三種疾病明顯聚集在一起。你在哪里找到一個，幾乎可以找到其他的。 肝脂肪變性 - 脂肪在肝臟中的沉積不應(yīng)該一直是胰島素抵抗最重要的指標(biāo)之一。胰島素抵抗的程度直接與肝臟中的脂肪量有關(guān)。肥胖兒童丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高是肝臟損害的一個血液標(biāo)志物，與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)展直接相關(guān)。即使不依賴肥胖，脂肪肝的嚴(yán)重程度也與糖尿病前期，胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損相關(guān)。 兒童和成人NAFLD的發(fā)病率正在以驚人的速度上升。這是西方國家肝酶異常和慢性肝病最常見的原因。估計NAFLD至少會影響2/3的肥胖者。NASH的消息更糟糕。據(jù)估計， NASH將成為西方世界肝硬化的主要原因。它已經(jīng)成為肝移植的主要標(biāo)志，并有可能在十年內(nèi)成為無可爭議的領(lǐng)導(dǎo)者。在北美，NASH的患病率估計為23％。 這是一個真正可怕的流行病。在一代人的空間里，這種疾病從完全不為人知的名字，甚至是北美最常見的肝病原因。從虛擬的未知世界的世界重量級冠軍，這是洛磯寶貝肝病。 脂肪肝 - 核心問題 肝臟處于食物儲存和生產(chǎn)的關(guān)系。通過腸道吸收后，營養(yǎng)物質(zhì)直接通過門靜脈循環(huán)輸送到肝臟。由于人體脂肪本質(zhì)上是一種食物儲存能量的方法，因此脂肪儲存的疾病與肝臟密切相關(guān)也就不足為奇了。 胰島素將葡萄糖推入肝細(xì)胞，逐漸充滿。肝臟開啟DNL將這種多余的葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，這是食物能量的儲存形式。太多的葡萄糖，太多的胰島素，過長的時間，最終導(dǎo)致脂肪肝。 胰島素抵抗是一種溢流現(xiàn)象，葡萄糖不能進(jìn)入已經(jīng)被過度灌注的細(xì)胞。脂肪肝，這些過度填充細(xì)胞的表現(xiàn)形成胰島素抵抗。循環(huán)進(jìn)行如下：
高胰島素血癥引起胰島素抵抗，并且是這種惡性循環(huán)的最初觸發(fā)。 脂肪肝導(dǎo)致2型糖尿病 脂肪肝在從純粹的胰島素抵抗到糖尿病前期到全面發(fā)展的糖尿病的所有階段顯然是相關(guān)的，甚至不依賴于總體肥胖。這種關(guān)系適用于所有族裔，無論是亞洲人，高加索人還是非洲裔美國人。 發(fā)展胰島素抵抗所需的關(guān)鍵部分不是總體肥胖，而是肝臟內(nèi)含有的脂肪，不應(yīng)該有。這就是體重指數(shù)定義的體重不足患者仍然患有2型糖尿病的原因。這些患者通常被稱為“皮膚糖尿病”或TOFI（在外面的薄，在內(nèi)部的脂肪）。總體重量比中部和肝臟周圍的脂肪少。這種中樞性肥胖而不是廣泛性肥胖是代謝綜合征和2型糖尿病的特征。 脂肪攜帶在皮下，稱為皮下脂肪，有助于整體體重和BMI，但似乎有最小的健康后果。這是美容不受歡迎，但似乎在其他代謝無害。這很容易通過吸脂的代謝研究來證明，這是美國麻醉下最常見的手術(shù)方式。每年執(zhí)行40多萬個程序。 大量的皮下脂肪的手術(shù)切除減少體重，BMI，腰圍和激素瘦素下降。然而，即使去除十公斤（22磅）的皮下脂肪，代謝參數(shù)也沒有改善。血糖，胰島素抵抗，炎癥標(biāo)志物或血脂譜沒有可測量的益處。與大多數(shù)飲食減肥計劃相比，盡管類似水平的脂肪損失，但是這種缺乏效果。 相反，通過飲食干預(yù)減肥常常導(dǎo)致所有代謝參數(shù)的顯著改善。傳統(tǒng)的減肥方法減少皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪和肝內(nèi)脂肪，而抽脂只能去除皮下脂肪。 與整體肥胖相比，內(nèi)臟脂肪是糖尿病，血脂異常和心臟病的更好的預(yù)測指標(biāo)。但器官內(nèi)脂肪與器官周圍脂肪（網(wǎng)膜脂肪）之間仍存在差異。直接手術(shù)去除網(wǎng)膜脂肪也沒有代謝的好處。 脂肪肝的發(fā)展是升高胰島素抵抗的關(guān)鍵墊腳石，這是2型糖尿病的基本問題。用足夠的葡萄糖作為底物，胰島素驅(qū)動新的脂肪生成，最終導(dǎo)致脂肪肝。胰島素妄圖將更多的葡萄糖轉(zhuǎn)移到溢出的肝細(xì)胞，沒有太多的成功，就像地鐵列車溢出一樣。這是肝臟中的胰島素抵抗。 器官內(nèi)所含的脂肪不是肝臟，也起著疾病的主導(dǎo)作用。通常情況下，小脂肪直接包含在器官內(nèi)，這種異常導(dǎo)致了大部分肥胖并發(fā)癥[18]。這包括肝臟內(nèi)的脂肪，但是我們將在后面看到，骨骼肌肉和胰腺中的脂肪。 脂肪肝在糖尿病診斷之前經(jīng)常達(dá)到十年以上。代謝綜合征的出現(xiàn)遵循一致的順序。體重增加，即使只有2公斤（4.4磅）是第一個可檢測到的異常，其次是低HDL膽固醇水平。接下來出現(xiàn)高血壓，脂肪肝和高甘油三酯，大致在同一時間。最后出現(xiàn)的癥狀是高血糖。這是代謝綜合征的一個晚期發(fā)現(xiàn)。 蘇格蘭西部研究證實，脂肪肝和甘油三酯升高在2型糖尿病的診斷之前至少18個月。診斷前甘油三酯水平增加超過6個月。這是有力的證據(jù)表明，肝臟脂肪堆積對于胰島素抵抗的發(fā)展是至關(guān)重要的，但也可能成為2型糖尿病發(fā)展的誘因。 雖然幾乎所有的胰島素抵抗患者都有脂肪肝，但事實并非如此。只有少數(shù)脂肪肝患者有全面的代謝綜合征。這表明脂肪肝是胰島素抵抗的前兆，與溢流范例一致。數(shù)十年來，慢性過量的胰島素導(dǎo)致越來越多的肝臟脂肪的積累，現(xiàn)在抵抗進(jìn)一步的葡萄糖流入。溢出的脂肪肝會造成胰島素抵抗。 在2型糖尿病患者中，肝臟脂肪量與所需的胰島素劑量之間存在密切的相關(guān)性，反映了更大的胰島素抵抗。總之，肝臟越胖，胰島素抵抗就越高。 相比之下，在1型糖尿病中，胰島素水平極低，肝脂肪低于正常。這是有力的證據(jù)，胰島素水平是脂肪肝發(fā)病的關(guān)鍵因素。胰島素驅(qū)使肝臟產(chǎn)生脂肪，低水平的胰島素導(dǎo)致肝臟脂肪減少。 |
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