抗體是一種由效應B細胞分泌的免疫球蛋白，協(xié)助免疫系統(tǒng)鑒別、中和抗原或其他外來物質(zhì)。1975年，Kohler和Milstein首先建立了雜交瘤技術(shù)。該技術(shù)通過體外持續(xù)培養(yǎng)骨髓瘤細胞，融合可分泌抗體的B淋巴細胞，再次經(jīng)黃嘌呤氨基蝶呤胸苷篩選及克隆化得到大量單克隆細胞株。這一技術(shù)為治療性單克隆抗體的發(fā)展奠定了基礎。

抗體是具有4條多肽鏈的對稱結(jié)構(gòu)，其中2條較長、相對分子量較大的相同的重鏈（H鏈）；2條較短、相對分子量較小的相同的輕鏈（L鏈）。鏈間由二硫鍵和非共價鍵聯(lián)結(jié)形成一個由4條多肽鏈構(gòu)成的單體分子。輕鏈有κ和λ兩種，重鏈有μ、δ、γ、ε和α五種。 整個抗體分子可分為恒定區(qū)和可變區(qū)兩部分。在給定的物種中，不同抗體分子的恒定區(qū)都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列。可變區(qū)位于'Y'的兩臂末端。在可變區(qū)內(nèi)有一小部分氨基酸殘基變化特別強烈，這些氨基酸的殘基組成和排列順序更易發(fā)生變異區(qū)域稱高變區(qū)。高變區(qū)位于分子表面，最多由17個氨基酸殘基構(gòu)成，少則只有2～3個。高變區(qū)氨基酸序列決定了該抗體結(jié)合抗原抗原的特異性。一個抗體分子上的兩個抗原結(jié)合部位是相同的，位于兩臂末端稱抗原結(jié)合片段（antigen-binding fragment, Fab）。'Y'的柄部稱結(jié)晶片段（crystalline fragment,FC），糖結(jié)合在FC 上。   

單克隆抗體的發(fā)展經(jīng)歷了四個階段，分別為：鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。 

鼠源性單克隆抗體（-omab，莫單抗）：鼠雜交瘤單克隆抗體主要是將來源于免疫接種過的小鼠的B 細胞與骨髓瘤細胞融合，繼而篩選出既能無限增殖又能分泌抗體的鼠雜交融合細胞，進而進行篩選、抗體制備和抗體純化。 

嵌合性單克隆抗體（-ximab，昔單抗）：指用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列，形成一個人-鼠雜合的抗體。其研制程序快，可大幅度降低異源抗體的免疫原性，卻幾乎保持親本鼠單抗全部的特異性和親和力。另外，它還具有人抗體的效應功能，如補體固定、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC，antibody dependent cell-mediated cytotoxicity）等。 

人源化單克隆抗體（-zumab，珠單抗）：利用現(xiàn)有的無數(shù)已詳細分析過的小鼠抗體，取其與抗原直接接觸的那段抗體片段（互補決定區(qū)，CDR）與人的抗體框架嫁接，經(jīng)親和力重塑，可維持其特異性和大部分的親和力，同時幾乎去除免疫原性和毒副作用。 

全人源單克隆抗體（-umab）：其抗體的可變區(qū)和恒定區(qū)都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。全人源抗體制備的相關技術(shù)主要有：人雜交瘤技術(shù)、EBV 轉(zhuǎn)化 B 淋巴細胞技術(shù)、噬菌體顯示技術(shù)（phage display）、轉(zhuǎn)基因小鼠抗體制備技術(shù)（transgenic mouse）和單個B細胞抗體制備技術(shù)等。 

由人源化和全人源抗體制備的人源化和全人源抗體藥物因其具有高親和力、高特異性、毒副作用小的特點，克服了動物源抗體及嵌合抗體的各種缺點，已經(jīng)成為了治療性抗體藥物發(fā)展的必然趨勢。 

截止發(fā)稿之時，F(xiàn)DA已經(jīng)批準50余種單克隆抗體類藥物，其中多個藥物實現(xiàn)了超級重磅炸彈級別的銷售額。本文在2017年發(fā)表的《單克隆抗體藥物研究進展》一文（作者趙晨曦等）的基礎上，補充了各種單抗藥物的國內(nèi)申報情況與國內(nèi)外市場情況。

1靶向腫瘤相關分子單克隆抗體進展

迄今為止，治愈腫瘤仍然是臨床治療面臨的挑戰(zhàn)。當手術(shù)、放療和化療無法控制腫瘤的發(fā)展進程，抗體成為腫瘤治療的重要輔助手段。與傳統(tǒng)藥物相比，治療性抗體不僅可以反復給藥，同時具有高靶向性、低毒副作用和療效好等特征。下文根據(jù)單克隆抗體作用特點，通過抑制腫瘤生存的關鍵分子、激活針對腫瘤的免疫固有性和適應性及抗體偶聯(lián)細胞毒藥物3個方面介紹單克隆抗體在腫瘤治療領域的應用。

1.1 抑制腫瘤生存的關鍵分子

1.1.1.1 概述

B淋巴細胞表面標志物CD20初始表達于Pro-B細胞(CD45R ，CD117 )，隨著B細胞的成熟表達不斷增加。CD20在分化成熟的漿細胞、正常造血干細胞及其他類型造血細胞系均無表達。因此，CD20成為治療B淋巴細胞白血病的分子藥靶。

1.1.1.2代表藥物

（1）Rituximab，中文名利妥昔單抗，商品名Rituxan，美羅華。

由羅氏公司開發(fā)，1997年11月獲得FDA批準用于臨床腫瘤治療。利妥昔單抗是一種靶向CD20的嵌合型單克隆抗體，不僅能夠直接抑制B細胞增殖、誘導CD20 B細胞凋亡，同時可通過ADCC和CDC殺死腫瘤細胞。

根據(jù)羅氏公司的2016年年報，美羅華2016年總銷售額達73億瑞士法郎。

美羅華已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市最近的中標信息，10mL:0.1g與50mL:0.5g規(guī)格的單價分別為3780元與17431.7元。

目前，國內(nèi)僅有正大天明申報了利妥昔單抗注射液，且已于2016年9月4日獲準臨床。

（2）Ibritumomab Tiuxetan，中文名替伊莫單抗，商品名Zevalin。

由Spectrum Pharms公司研發(fā)，2002年2月獲FDA批準。替伊莫單抗是一種典型放射性同位素偶聯(lián)物。替伊莫單抗除促進B細胞凋亡，亦可募集放射性核素如α粒子或β粒子進入藥靶，進一步增強腫瘤細胞殺傷效果。

本品尚未進口至中國，進口臨床申請尚在審評中。暫無國內(nèi)企業(yè)的申請記錄。

（3）Ofatumumab，中文名奧法妥木單抗，商品名Arzerra。

由諾華公司研發(fā)，2009年11月獲FDA批準，用于用于治療慢性淋巴細胞白血病。Ofatumumab的CD20結(jié)合表位與利妥昔單抗完全不同，親和力更強，亦是通過ADCC和CDC途徑發(fā)揮作用。

諾華公司的年報未披露本品的銷售額。

本品尚未獲準進口，其進口臨床申請尚在審評中。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（4）Obinutuzumab，商品名Gazyva。

羅氏公司研發(fā)的首個Ⅱ型糖基化的二代全人源抗CD20單克隆抗體，2013年11月獲得FDA批準。

Obinutuzumab單抗屬于無巖藻糖基抗體。在抗體制備的過程中過表達N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶3和高爾基體α-甘露糖苷酶Ⅱ(Golgimannosidase 2)，降低抗體海藻糖含量，進而增強ADCC效應。Obinutuzumab與CD20的結(jié)合表位與利妥昔單抗存在重疊區(qū)域，也具有直接誘導細胞死亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)obinutuzumab對CLL和非霍奇金淋巴瘤(NHL)細胞的抑制活性強于利妥昔單抗。

在去年美國血液學會年會上公布的臨床Ⅲ期試驗結(jié)果表明，Gazyva與化療相結(jié)合，在治療濾泡性淋巴瘤時比美羅華療效更好。此外，Gazyva對急性髓性白血病、多發(fā)性硬化癥和間皮細胞瘤，以及和羅氏與艾伯維合作開發(fā)的Venclexta聯(lián)合使用針對慢性淋巴細胞白血病的治療試驗均已取得一定進展。

羅氏公司2016年年報未披露本品的具體銷售額，但卻指出比2015年同比增長52%。

Obinutuzumab本品尚未獲準進口，但于近期完成了進口臨床申請的審評。無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（5）Ocrelizumab，商品名Ocrevus。

2017年3月年美國羅氏基因泰克公司人源化抗體(90%～95%人源化)ocrelizumab上市用于治療多發(fā)性硬化癥。Ocrelizumab比第一代抗CD20單抗美羅華治療效果明顯，ADCC作用強，免疫原性低。用藥時間間隔長的特點顯著改善患者依從性。

羅氏公司曾經(jīng)于2007年遞交過本品的進口臨床，但卻于2009年終止了審評程序。

1.1.2.1概述

HER2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。HER家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族成員在細胞生理過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，通常經(jīng)配體結(jié)合或相互之間形成二聚體介導信號轉(zhuǎn)導。研究發(fā)現(xiàn)，HER2不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，同時也可作為重要的乳腺癌預后判定指標。靶向HER2的單克隆抗體能夠下調(diào)HER2表達水平并抑制腫瘤生長。

1.1.2.2代表藥物

（1）Trastuzumab，中文名曲妥珠單抗，商品名Herceptin（赫賽汀）。

羅氏研發(fā)、1998年11月獲得FDA批準的人源化抗HER2抗體Herceptin)結(jié)合HER2直接阻斷表皮生長因子—HER2信號傳導通路，抑制腫瘤生長。

根據(jù)羅氏公司2016年年報，本品2016年銷售額為67.82億元瑞士法郎。

本品已經(jīng)獲準進口。根據(jù)重慶市2017年7月的招標信息，本品20mL:440mg規(guī)格的價格為22907.2元。

華蘭生物與正大天晴的臨床申報已經(jīng)獲準。

（2）Pertuzumab，中文名帕妥珠單抗，商品名Perjeta。

羅氏公司研發(fā)，且于2012年6月獲得FDA批準的人源化抗HER2，用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。帕妥珠單抗結(jié)合HER2后阻斷HER2受體與其他HER家族受體二聚化進而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

根據(jù)羅氏公司2016年年報，本品于2016年的銷售額為18.46億元瑞士法郎。

本品尚未獲準進口，但羅氏公司的進口臨床申報已經(jīng)獲準臨床。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

1.1.3.1概述

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在誘導血管發(fā)生和生成、增強血管滲透性、內(nèi)皮細胞生長、促進細胞遷移及抑制細胞凋亡等方面發(fā)揮關鍵作用。因此，VEGF及其受體VEGFR2成為腫瘤治療的藥物靶點。

1.1.3.2代表藥物

（1）Bevacizumab，中文名貝伐珠單抗，商品名Avastin。

羅氏公司研發(fā)、且于2004年5月獲FDA批準的靶向VEGF單抗，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。重組人源貝伐珠單抗IgG1包含結(jié)合VEGF鼠源單抗的互補決定區(qū)以及人源抗體框架結(jié)構(gòu)區(qū)。貝伐珠單抗此后擴展應用于肺癌、乳腺癌、腎癌及老年性黃斑變性等眼部疾病。

根據(jù)羅氏公司2016年年報，本品于2016年的銷售額為67.83億瑞士法郎。

本品已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市2017年7月最新的招標信息，4mL:100mg規(guī)格的單價為5216.92元。

正大天晴的臨床申報已經(jīng)獲準臨床。

（2）Ramucirumab，中文名雷蘆單抗，商品名Cyramza。

禮來公司公司研發(fā)、2014年獲FDA批準的公司研發(fā)的抗VEGFR2單克隆抗體。雷莫蘆單抗阻斷配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體VEGFR2的結(jié)合，可有效阻斷腫瘤的血供，進而達到抑制腫瘤生長的目的。臨床主要用于治療目前最常見且致命的晚期轉(zhuǎn)移癌，包括胃癌、非小細胞型肺癌及結(jié)直腸癌。

禮來公司年報未披露本品具體的銷售額。

禮來公司的進口臨床申請已經(jīng)獲批準，暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

1.1.4.1概述

EGFR(HER1，cErbB-1)屬于HER家族。EGFR不僅調(diào)節(jié)人體正常細胞生長，腫瘤發(fā)生后也促進腫瘤細胞增殖。表皮生長因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)活化膜受體EGFR酪氨酸激酶，促進EGFR構(gòu)象變化形成二聚體，激活下游信號包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過抗體阻斷EGFR可以抑制直腸癌等腫瘤細胞通過上述信號通路引發(fā)的血管再生、腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥。

1.1.4.2代表藥物

（1）Cetuximab，中文名西妥昔單抗，商品名Erbitux。

默克雷蘭諾公司研發(fā)、2004年2月批準的嵌合型IgG1，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和頭頸部癌癥。西妥昔單抗不僅可以阻斷生長因子與EGFR相互作用，同時也直接阻斷突變EGFR配體非依賴的信號通路，進而獲得抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的效用。

根據(jù)默克公司2016年年報，本品2016年銷售額為8.80億歐元。

本品尚未獲準進口，亦無進口或國產(chǎn)申報記錄。

（2）Panitumumab，中文名帕尼單抗，商品名Vectibix。

Amgen公司研發(fā)、2006年9月獲FDA批準的全人源化IG2，用于治療EGFR陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。盡管IgG2型帕尼單抗比IgG1型西妥昔單抗人源化程度高、更易結(jié)合EGFR并阻斷EGF或TGFα配體與EGFR結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性及腫瘤細胞增殖，但是在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的臨床研究中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著差別。

根據(jù)Amgen公司的2016年年報，本品2016年的全球銷售額為6.11億美元。

本品尚未獲準進口，但是Amgen公司已經(jīng)完成了中國的臨床試驗。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（3）Ranibizumab，中文名雷珠單抗，商品名Lucentis（諾適得）。

雷珠單抗是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段以及鼠高親和力抗原決定簇兩部分組成。雷珠單抗能與所有活性形式的VEGF-A結(jié)合防止它們與VEGFＲ1及VEGFＲ2結(jié)合，從而減少血管內(nèi)皮細胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管。FDA批準其用于治療新生血管型年齡相關性黃斑病變等眼科疾病。

根據(jù)諾華與羅氏公司的2016年年報，本品2016年全球銷售額為34.41億美元。

本品已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市2017年月最新的招標信息，本品0.2mL規(guī)格單價為7125元。

上海聯(lián)合賽爾的新藥臨床申請尚在審評階段

1.1.5.1 概述

CD19、CD21和CD81均為B淋巴細胞特異表面標志，常被用作B淋巴細胞白血病的診斷標志。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞根據(jù)不同抗原表達高低進行增殖和分化。低親和力抗原受體協(xié)助B細胞對各種抗原保持特異性和敏感性。CD19從最早期可識別的B譜系細胞到B細胞母細胞的過程中維持表達，直至成熟漿細胞時消失。

1.1.5.2 代表藥物

Blinatumomab，中文名博納吐單抗，商品名Blincyto。

Amgen公司研發(fā)，2014年12月獲FDA批準用于治療費城染色體陰性復發(fā)性急性淋巴細胞白血病。Blinatumomab是一種針對CD19/CD3雙靶點的鼠源雙特異性抗體，通過B細胞的CD19識別位點和T細胞的CD3識別位點，在B淋巴腫瘤細胞周圍大量募集腫瘤患者自身T細胞，激活T細胞發(fā)揮細胞毒作用。

根據(jù)Amgen公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為9000萬美元。

本品尚未獲準進口，亦無國產(chǎn)與進口申報記錄。

1.1.6.1 概述

CD25是由IL2RA基因編碼的IL-2受體α鏈。高親和力IL-2受體由α鏈(IL2RA)、β鏈(IL2RB)以及γ鏈(IL2RG)組成；β鏈同源二聚體形成中等親和力IL-2受體；α鏈同源二聚體形成低等親和力IL-2受體。CD25通常表達于活化T、B細胞、部分胸腺細胞和髓系前體細胞等。CD25已成為小鼠CD4 FoxP3 Treg細胞表面標志物。但是，人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)大部分靜息記憶T細胞組成性表達CD25。CD25在大多數(shù)B淋巴細胞瘤、部分急性非淋巴細胞白血病、神經(jīng)母細胞瘤、肥大細胞增多癥以及腫瘤浸潤性淋巴細胞中表達，能夠作為Ⅰ型人類T淋巴細胞白血病病毒受體發(fā)揮作用。

1.1.6.2 代表藥物

Daclizumab，中文名達珠單抗，商品名Zenapax。

百健艾迪(BiogenIdec)聯(lián)合艾伯維(AbbVie)公司研發(fā)、1997年獲FDA批準的人源化單抗，用于防止腎移植患者環(huán)孢霉素和糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應。然而在應用的過程中發(fā)現(xiàn)，至少有10%患者發(fā)生失眠、震顫、頭痛、動脈高血壓、呼吸困難、胃腸道不良反應和水腫。極少數(shù)情況下，藥物可導致嚴重過敏反應。由于缺乏市場需求，2009年停止Zenapax在腎抑制患者急性排斥反應的應用。2016年，F(xiàn)DA獲準在采用新商品名稱Zinbryta后用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化癥。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口的申報記錄

1.1.7.1 概述

膜蛋白SLAMF7（signaling lymphocytic activation molecule F7）/CD319/CRACC(CD2-like receptor-activating cytotoxic cells)屬于信號淋巴細胞激活分子家族成員，最早研究發(fā)現(xiàn)其參與天然殺傷細胞(NK細胞)黏附功能。與正常漿細胞相比，多種免疫細胞包括NK細胞、NK樣T細胞、CD8 T細胞、活化單核細胞及樹突狀細胞均低表達SLAMF7。2008年的一項研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者漿細胞高表達SLAMF7。

1.1.7.2 代表藥物

Elotuzumab，中文名依托珠單抗，商品名Empliciti。

施貴寶與艾伯維聯(lián)合研發(fā)，且于2015年獲FDA批準的人源化單克隆抗體，獲準Revlimid/地塞米松聯(lián)用治療復發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤。Elotuzumab既可通過ADCC途徑靶向腫瘤細胞，同時也可以激活NK細胞，最終達到殺死多發(fā)性骨髓瘤的目的。目前，多個臨床試驗正在評測elotuzumab在多發(fā)性骨髓瘤前期治療、中期維持及疾病復發(fā)的治療效果。最令人期待的Ⅲ期臨床試驗Check Mate 602(NCT02726581)中采用PD-1抗體nivolumab與elotuzumab、地塞米松聯(lián)用治療復發(fā)型多發(fā)骨髓瘤。

根據(jù)施貴寶與艾伯維公司的2016年年報，本品2016年全球銷售額為1.38億元。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口的申報記錄。

1.1.8.1 概述

多種免疫細胞包括CD4 T細胞、CD8 T細胞、B細胞和NK細胞表達膜糖蛋白CD38。CD38在細胞黏附和鈣信號轉(zhuǎn)導作用中發(fā)揮關鍵作用。CD38催化環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic ADP-ribose，cADPR)合成及降解。cADPR作用于ryanodine受體(RyRs)，參與細胞內(nèi)鈣庫的鈣動員。研究表明，CD38/cADPR通過RyRs通道的Ca2 釋放和介導的Ca2 信號傳遞，在Ca2 內(nèi)平衡的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。CD38分子是慢性B淋巴細胞白血病的預測因子，也是自身免疫反應性糖尿病的診斷指標，同時還可用于艾滋病和巨細胞病毒的檢測及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情監(jiān)測。

1.1.8.2 代表藥物

Daratumumab，中文名達雷木單抗，商品名Darzalex。

強生公司開發(fā)、2015年獲FDA批準的年全人源抗CD38抗體獲準用于曾用3種以上療法的復發(fā)型、耐藥型多發(fā)性骨髓瘤患者。2016年，獲準聯(lián)用lenalidomide(或bortezomib)、地塞米松治療曾用1種以上療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。研究發(fā)現(xiàn)，daratumumab通過ADCC以及CDC作用獲得殺傷腫瘤細胞的目的。

根據(jù)強生公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為5.21億美元。

1.2 激活針對腫瘤的免疫固有性和適應性

1.2.1.1 概述

TNF-α是急性炎癥反應期釋放的細胞因子，主要通過活化單核巨噬細胞分泌，在炎癥反應調(diào)節(jié)和細胞存活過程中發(fā)揮關鍵作用。適量TNF-α有助于腫瘤預防和病原菌抵抗，然而過量TNF-α可能造成多種病理損傷并促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。

1.2.1.2 代表藥物

（1）Infliximab，中文名英夫利昔單抗，Remicade。

1998年FDA批準的高特異阻斷TNF-α嵌合抗體，用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎及類風濕性關節(jié)炎。

根據(jù)強生與默克公司的2016年年報，本品2016年全球銷售額為81.44億美元。

本品已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市2017年7月的招標信息，本品0.1g規(guī)格的單價為6071元。

暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（2）Adalimumab，中文名阿達木單抗，商品名Humira。

美國雅培公司聯(lián)合開發(fā)的全人源抗體，用于治療類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎。Infliximab和adalimumab均能中和血中游離型TNF-α和免疫細胞表面跨膜型TNF-α活性，阻斷TNF-α與Ⅰ型TNF-α受體p55及Ⅱ型TNF-α受體p75的亞基結(jié)合。

根據(jù)雅培公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為181.37億美元。

本品已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市2017年7月最新的招標信息，本品0.8ml:40mg規(guī)格的單價為7783元。

華蘭基因、正大天晴與通化東寶的臨床申請均已獲批準。

（3）Certolizumab pegol，中文名賽妥珠單抗，商品名Cimzia。

UCB公司研發(fā)、2008年獲FDA批準用于克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎及強直性脊柱炎的治療。賽妥珠單抗是人源化抗體Fab片段經(jīng)聚乙二醇化TNF-α抑制劑。

根據(jù)UCB公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為16.38億元。

本品尚未獲準進口，亦無國產(chǎn)與進口的申報記錄。

（4）Golimumab，中文名戈利木單抗，商品名Simponi。

強生公司聯(lián)合研發(fā)、2009年獲FDA批準的人源化抗體，用于治療關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎等疾病。戈利木單抗是經(jīng)人源TNF-α免疫humab(Medarex)轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的雜交瘤克隆中分離獲得。

根據(jù)強生公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為22.44億元。

本品尚未獲準進口，強生公司于2014年獲準臨床試驗；而2015年報臨床于近期獲批。

暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

1.2.2.1 概述

多功能細胞因子白細胞介素6(IL-6)具備促進和抑制炎癥反應的雙重作用，在多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵作用。組織損傷及細菌感染期間，T細胞和巨噬細胞釋放大量IL-6刺激免疫應答。另一方面，IL-6通過抑制TNF-α和IL-1及活化IL-1Ra和IL-10發(fā)揮抑制炎癥作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6結(jié)合IL-6Rα鏈(CD126)，CD126與信號轉(zhuǎn)導組分gp130(CD130)共同組成細胞表面I型細胞因子受體復合物通過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路激活下游信號。細胞因子IL-6除存在膜結(jié)合受體外，也存在可溶形式的IL-6R(sIL-6R)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細胞雖對IL-6單純刺激無反應，但是sIL-6R調(diào)控神經(jīng)突觸生長并促進神經(jīng)元的存活。

1.2.2.2 代表藥物

（1）tocilizumab，中文名托珠單抗，商品名Actemra。

羅氏公司研發(fā)，2010獲FDA批準的靶向IL-6R的人源化抗體，用于治療類風濕性關節(jié)炎和全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎。

根據(jù)羅氏2016年年報，本品2016年全球銷售額為16.08億美元。

本品已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市最新的招標信息，本品4ml:80mg規(guī)格的單價為1925元。

暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（2）Siltuximab，中文名西妥昔單抗，Sylvant。

2014年楊森公司生產(chǎn)的嵌合單克隆抗體西妥昔單抗靶向細胞因子IL-6治療艾滋病毒(HIV)和人類皰疹病毒-8(HHV-8)等疾病。Siltuximab阻斷IL-6結(jié)合可溶性及細胞膜型IL-6R，抑制IL-6介導的B淋巴細胞和漿細胞增殖、VEGF分泌及自身免疫的發(fā)生。

根據(jù)強生公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為1273萬美元。

本品已經(jīng)獲準進口，根據(jù)重慶市2017年7月重慶市最新的招標信息，本品20ml:0.1g規(guī)格的單價為4427元。

1.2.3.1 概述

過敏反應的關鍵因子IgE主要通過呼吸道和消化道黏膜固有層淋巴組織B細胞分泌合成。阻斷IgE合成與IgE炎性反應通路成為抗過敏及抗哮喘潛在藥靶。

1.2.3.2 代表藥物

Omalizumab，中文名奧馬珠單抗，商品名Xolair。

諾華公司研制的人源化抗IgE抗體，用于治療哮喘、蕁麻疹和濕疹等過敏性疾病。Omalizumab降低血漿游離IgE水平，阻斷IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞上IgE受體結(jié)合獲得治療效果。臨床應用過程中發(fā)現(xiàn)，該抗體具有良好安全性和耐受性。

根據(jù)諾華公司2016年年報，本品全球銷售額為23.78億美元。

本品尚未獲準進口，但諾華公司的臨床申請已獲批準。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

1.2.4.1 概述

 Ⅱ型膜蛋白RANKL屬于腫瘤壞死因子超家族成員，在骨骼肌、胸腺、肝、結(jié)腸、小腸、腎上腺、成骨細胞、乳腺上皮細胞、前列腺及胰腺均有表達。RANKL參與凋亡，同時能夠通過免疫系統(tǒng)調(diào)控骨再生及重塑。

1.2.4.2 代表藥物

Denosumab，中文名地諾單抗，商品名Prolia。

Amgen公司研發(fā)、2010年獲FDA批準全人單克隆抗體，能夠抑制破骨細胞的活化及發(fā)展，降低骨吸收，增加骨密度，用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療。較其他RANKL抑制劑，denosumab能夠在更低濃度下產(chǎn)生藥效，同時具有作用時間長和無自身免疫排斥反應等特點。臨床研究發(fā)現(xiàn)，denosumab可在12h內(nèi)起效，半衰期約為32天，個別患者的藥效可長達6個月。

根據(jù)Amgen公司的2016年年報，本品2016年全球銷售額為31.60億美元。

本品尚未獲準進口，亦暫無國內(nèi)外企業(yè)的申報記錄。

1.2.5.1 概述

細胞因子IL-12在Th1型細胞介導的炎性免疫反應中發(fā)揮關鍵作用。細胞因子IL-23亦屬于IL-12家族，與IL-12共用p40亞單位發(fā)揮作用。自身免疫性疾病斑塊型銀屑病主要表現(xiàn)為炎癥斑塊和鱗屑狀皮膚，伴隨IL-12和IL-23等細胞因子異常增高。

1.2.5.2 代表藥物

Ustekinumab，商品名Stelara。

強生公司研發(fā)、2008年獲FDA批準的研發(fā)靶向p40亞基阻斷IL-12/IL-23細胞因子效應的全人單克隆抗體，用于治療中度至重度斑塊性銀屑病，2013年增加治療牛皮蘚性關節(jié)炎新適應證。

根據(jù)強生公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為33.32億美元。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口申報記錄。

Guselkumab是FDA于2017年批準的第2個同類單抗。

1.2.6.1 概述

IL-1β調(diào)節(jié)炎癥免疫反應，過度活化的IL-1β也會引起免疫系統(tǒng)疾病。

1.2.6.2 代表藥物

canakinumab，商品名 Ilaris。

諾華公司研發(fā)、2009年獲FDA批準的靶向IL-1β的全人單克隆抗體藥物，用于治療與cryopyrin蛋白相關的周期綜合征(CAPS)。2016年，F(xiàn)DA增加該抗體的3種罕見嚴重自身炎癥疾病適應證包括腫瘤壞死因子受體相關周期綜合征(TRAPS)、超免疫球蛋白D綜合征(HIDS)/甲羥戊酸激酶缺陷(MKD)和地中海熱(FMF)。Canakinumab抗體皮下注射后約7天可達最高血藥濃度，絕對生物利用度達到70%?？贵w主要通過受體介導的胞飲作用或液相內(nèi)吞代謝，半衰期大約26天左右。

根據(jù)諾華公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為2.97億美元。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口的申報記錄。

1.2.7.1 概述

細胞因子IL-5調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞的生長、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺部及其他器官時發(fā)揮關鍵作用。

1.2.7.2 代表藥物

（1）mepolizumab，中文名美泊利單抗，商品名Nucala。

葛蘭素史克開發(fā)、2015年獲FDA批準的一種靶向IL-5的全人源化單克隆抗體，用于治療嚴重嗜酸粒細胞性哮喘。Mepolizumab通過直接與細胞因子IL-5結(jié)合，阻斷IL-5與嗜酸性粒細胞表面的IL-5受體結(jié)合，降低組織、血液和痰液中的嗜酸性粒細胞水平及其介導的炎性反應。皮下注射mepolizumab的生物利用度可達80%，大約4～8天達最高血藥濃度。

根據(jù)葛蘭素史克2016年年報，本品2016年全球銷售額為1.27億美元。

本品尚未獲準進口，但葛蘭素史克的進口臨床申請已獲批準。

（2）reslizumab，商品名Cinqair。

梯瓦公司研發(fā)、2016年獲FDA批準的靶向IL-5的全人源單抗，用于治療嗜酸性粒細胞哮喘。臨床應用發(fā)現(xiàn)，reslizumab能夠降低嚴重嗜酸粒細胞性哮喘患者的惡化程度，同時提高患者肺功能和降低哮喘程度。常見不良反應包括血液肌酸磷酸激酶增加、肌痛及過敏反應。Mepolizumab和reslizumab均通過蛋白水解酶降解代謝，其生物半衰期分別為20天和24天。

暫無本品的銷售額信息。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口申報記錄。

1.2.8.1 概述

整合素是淋巴細胞的腸道遷移關鍵蛋白，在腸道疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵作用。

1.2.8.2 代表藥物

Vedolizumab，維多珠單抗，Entyvio。

日本武田制藥開發(fā)、2014年獲FDA批準的靶向α4β7人源化單克隆抗體，用于中到重度傳染性法氏囊病(IBD)，后期增加潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)等新適應證。Vedolizumab通過結(jié)合淋巴細胞α4β7整聯(lián)蛋白，預防淋巴細胞遷移入腸組織。與靶向α4那他珠單抗不同，vedolizumab不阻止淋巴細胞遷移進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，臨床應用過程中不會出現(xiàn)乳多空JC病毒介導的進行性多灶性白質(zhì)腦病。Vedolizumab引起的嚴重感染比例低，因此在應用前也不需要對結(jié)核病毒和乙型肝炎病毒進行篩查。

根據(jù)武田制藥2016年年報，本品2016年全球銷售額為11.50億元。

本品尚未獲準進口，武田制藥的進口臨床申請已獲批準。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

1.2.9.1 概述

細胞激活因子(BAFF)在維持B細胞發(fā)育和存活過程中發(fā)揮關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)生過程中BAFF表達異常增高，引起自身免疫性B細胞異常增殖，進而促進SLE發(fā)展。

1.2.9.2 代表藥物

belimumab，商品名 Benlysta。

葛蘭素史克開發(fā)、2011年獲FDA批準的靶向BAFF單克隆抗體藥物成為56年來第一個用于治療SLE的藥物。Belimumab通過結(jié)合BAFF，防止BAFF激活B細胞，導致SLE患者B細胞凋亡，有效阻止SLE患者B細胞造成的自身免疫損傷。

根據(jù)葛蘭素史克2016年年報，本品2016年全球銷售額為4.48億美元。

本品尚未獲準進口，但葛蘭素史克的進口臨床申請已獲批準。

1.3 抗體偶聯(lián)細胞毒藥物 (ADCs)

ADCs(antibody-drug conjugate)是一類將化療藥物與抗體偶聯(lián)的藥物，能夠殺死腫瘤細胞，并且不良反應較少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的兩種偶聯(lián)化療藥物。

（1）ado-trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla。

2013年，基因泰克公司研發(fā)的通過曲妥珠單抗(赫賽汀)偶聯(lián)細胞毒性劑DM1靶向HER2。Kadcyla不僅通過曲妥珠單抗阻斷HER2/neu受體同二聚化或異二聚化，抑制其介導的信號傳導通路，同時DM1進入細胞后結(jié)合微管蛋白抑制腫瘤細胞生長。Kadcyla主要用于治療晚期HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，常見不良反應包括惡心、乏力、血小板減少和肌肉骨骼酸痛等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Kadcyla不僅為HER2陽性乳腺癌患者提供更長的無進展生存期，同時其嚴重不良反應事件僅為赫賽汀及DM1單用的一半。

根據(jù)羅氏2016年年報，本品2016年全球銷售額為7.47億美元。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口申報記錄。

（2） Brentuximab vedotin，商品名Adcetris。

本品是一種偶聯(lián)抗CD30抗體和MMAE的藥物。2011年獲批主要用于治療霍杰金淋巴瘤(HL)和一種罕見的系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)?？鼓[瘤特異性蛋白的單克隆抗體聯(lián)合細胞毒藥物成為未來ADCs的發(fā)展趨勢。多項研究發(fā)現(xiàn)，這些具有特異靶向腫瘤細胞的ADCs具有令人期待的治療效果。例如用于乳腺癌及黑色素瘤的glembatumumab vedotin (anti-HPNMBADC)，用于慢性淋巴細胞白血病的cituzumab vendotin (anti ROR1ADC)。

根據(jù)武田制藥2016年年報，本品2016年全球銷售額為1.73億美元。

本品尚未獲準進口，亦暫無國產(chǎn)與進口申報記錄。

2.1 靶向免疫抑制分子

2.1.1.1 概述

白細胞分化抗原細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)是一種T細胞跨膜受體。CTLA-4與其配基B7分子結(jié)合后抑制T細胞免疫活性，誘導免疫耐受的形成。

2.1.1.2 代表藥物

Ipilimumab，中文名伊匹木單抗，商品名Yervoy。

2011年FDA批準的靶向CTLA-4全人單克隆抗體獲批用于黑色素瘤的治療，后擴展到轉(zhuǎn)移性腎癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和膀胱癌等腫瘤疾病。Ipilimumab的半衰期約為15天，常見不良反應主要是T細胞過度活化和增殖引起免疫不良反應，發(fā)生率約為10%～20%。

根據(jù)施貴寶2016年年報，本品2016年全球銷售額為14.03億元。

本品尚未獲準進口，但施貴寶的進口臨床申請已獲批準。

2.1.2.1 概述

PD1屬于免疫球蛋白超家族的細胞膜受體，主要表達于T細胞及B細胞。PD-1受體存在PD-L1和PD-L2兩種配基。PD-1活化T細胞，與其配基結(jié)合抑制T細胞活性。PD-1抑制性免疫信號通過促進淋巴結(jié)抗原特異性T細胞凋亡和減少調(diào)節(jié)性T細胞凋亡實現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，靶向PD-1抑制性免疫信號通路成為治療感染疾病、腫瘤和自身免疫性疾病的潛在藥靶。

2.1.2.2 代表藥物

（1）pembrolizumab，商品名Keytruda。

 默沙東研發(fā)，2014年獲FDA批準的第一個獲準的抗PD1單抗，主要用于伊匹單抗(ipilimumab，抗CTLA-4抗體)治療無效的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。單抗通過結(jié)合T細胞PD-1，阻斷腫瘤細胞通過PD-L1產(chǎn)生的信號重新激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。

根據(jù)默克公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為12.43億美元。

本品尚未獲準進口，但默克公司的進口臨床申請已獲批準。

（2）nivolumab，中文名納武單抗，商品名Opdivo。

2014年12月，施貴寶公司靶向PD-1的全人源納武單抗上市用于治療晚期鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Nivolumab主要的不良反應包括肺、結(jié)腸、肝、腎及甲狀腺的嚴重免疫炎癥反應等。

根據(jù)施貴寶2016年年報，本品2016年全球銷售額為40.77億美元。

本品尚未獲準進口，但施貴寶的進口臨床申請已獲批準。

暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（3）atezolizumab，商品名Tecentriq。

2016年，基因泰克公司靶向PD-L1單抗atezolizumab(Tecentriq)獲準用于膀胱癌和轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，目前正在進行結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌及腎癌的臨床試驗。臨床需要每3周靜脈輸注1200mg單抗，常見不良反應包括惡心、尿路感染、疲乏及食欲減退等。

暫無本品的銷售額記錄。

本品尚未獲準臨床，羅氏公司的進口臨床申請已獲批準。

暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

2.2 靶向免疫激活分子如 CD137/OX40

腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNFRSF4，CD137，OX40)主要表達在活化T細胞及炎癥反應過程的樹突細胞、B細胞、濾泡樹突細胞、NK細胞、粒細胞及血管壁細胞。CD137在調(diào)節(jié)腫瘤免疫及T細胞活化、增殖、黏附等方面發(fā)揮關鍵作用。

utomilumab

2016年，輝瑞公司與美國國家癌癥研究所(NCI)聯(lián)合研發(fā)全人IgG2單克隆抗體utomilumab。此激活型單抗結(jié)合CD137誘導T細胞免疫反應，與抗D-1單抗聯(lián)用產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果。

3. 其他

3.1 抗IL-17A治療炎性相關疾病

 細胞因子IL-17A主要通過T細胞產(chǎn)生，與其受體IL-17RA、IL-17RF結(jié)合后刺激纖維細胞、膽道上皮細胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子，最終導致類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性硬化等慢性炎性疾病。

（1）secukinumab，蘇金單抗，Cosentyx。

2015年，諾華公司全人源IgG1κ型抗IL-17A抗體蘇金單抗(secukinumab，Cosentyx)上市用于治療中度、重度斑塊狀銀屑病及強直性脊柱炎。

根據(jù)諾華公司2016年年報，本品2016年全球銷售額為11.92億元。

本品尚未獲準進口，諾華公司的進口臨床申請已獲批準。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

（2）Ixekizumab，伊珠單抗Talz。

禮來公司研發(fā)、且于2016年獲FDA的人源化單克隆抗體，成為第二個獲準上市的IL-17A單抗，用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。

（3）brodalumab (Siliq)

2017年2月FDA批準、Valeant公司研發(fā)的抗IL-17A受體單克隆抗體獲準用于治療中重度銀屑病，成為第一個受體水平阻斷IL-17A信號通路的單抗。3種靶向IL-17A的抗體均可通過皮下注射獲得滿意的治療效果。

3.2 炭疽毒素保護抗原 (PA)

罕見疾病吸入性炭疽由吸入炭疽桿菌孢子所致，主要通過空氣釋放擴散。當人體接觸到受感染的動物、或受污染的動物產(chǎn)品或人為蓄意釋放(生化襲擊)的炭疽孢子后引發(fā)感染。炭疽桿菌能在體內(nèi)增殖并產(chǎn)生毒素，引發(fā)嚴重不可逆的組織損傷并導致死亡。2001年炭疽桿菌恐怖襲擊造成5人死亡事件，不僅發(fā)現(xiàn)炭疽毒素對多種抗生素耐受，同時發(fā)現(xiàn)對抗或者中和毒素可能是新的有效治療手段。

（1）raxibacumab瑞西巴庫單抗

美國人類基因組科學公司研發(fā)、2012年獲FDA批準的靶向PA人源化單抗，用于治療吸入性炭疽。Raxibacumab主要通過皮下注射，不能用于靜脈輸注或皮內(nèi)注射。

（2）Obiltoxaximab (Anthim)

Elusys Therapeutics研發(fā)，2016年獲FDA批準的嵌合單克隆抗體，用于治療與預防吸入性炭疽的治療及預防性藥物。靜脈注射obiltoxaximab能夠在獲得性免疫系統(tǒng)激活前提供大約2～3周左右的PA中和效應。

3.3 達比加群酯 (diabigatran)

Diabigatran是新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑，2010年獲批用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞，目前此適應證在全球多個國家獲準。Diabigatran提供的抗凝效果穩(wěn)定且有效，同時極少會有藥物相互作用的發(fā)生，無需進行常規(guī)的凝血功能監(jiān)測或劑量調(diào)整。2015年，勃林格殷格翰公司研制的具有拮抗diabigatran效應的單克隆抗體idarucizumab (Praxbind)獲批。此抗體可以在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)diabigatran的抗凝作用，有效防止diabigatran使用者因偶然出血造成的致命傷害。

    根據(jù)勃林格殷格翰的2016年年報，本品2016年全球銷售額為2723萬美元。

    本品暫未獲準進口，勃林格殷格翰的進口臨床申請尚在審評中。暫無國內(nèi)企業(yè)的申報記錄。

3.4  PCSK9

最近研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9（Proprotein convertase subtilisin/kexintype9）在維持脂蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮關鍵作用。PCSK9在肝細胞表面結(jié)合低密度脂蛋白受體(LDLR)并介導LDLR的降解。由于LDLR是LDL清除的主要受體，所以異常增高的PCSK9不僅導致LDLR水平降低，同時引起LDL-C水平增高。功能獲得型和功能缺失型PCSK9突變分別導致高膽固醇血癥和低膽固醇血癥。

alirocumab（Praluent）與evolocumab（Repatha）

賽諾菲的alirocumab（Praluent）與Amgen公司的evolocumab（Repatha）于2015年同年獲準治療動脈粥樣硬化性心血管疾病或雜合子家族性高膽固醇血癥?？筆CSK9單抗均可通過皮下給藥，抑制PCSK9與LDLR結(jié)合，進而提高LDLR表達并降低LDL-C水平。

根據(jù)賽諾菲與Amgen公司的2016年年報，Praluent 與Repatha 2016年全球銷售額分別為1.59億美元1.65億美元。

兩者均尚未獲準臨床，亦暫無國產(chǎn)與進口申報記錄。

4 總結(jié)

在過去30年間，F(xiàn)DA批準了多種用于疾病治療和診斷的單克隆抗體藥物。單克隆抗體藥物在自身免疫病和腫瘤治療領域獲得巨大進展，同時也是醫(yī)藥領域增長速度最快、最有前景的發(fā)展方向。目前用于治療風濕性關節(jié)炎的單抗藥物占據(jù)約13%的市場份額。單克隆抗體藥物在血液病(如慢性淋巴細胞白血病和霍奇金淋巴瘤等)、實體瘤(如鱗狀細胞癌等)、原發(fā)性腫瘤(如多形性成膠質(zhì)細胞瘤等)和腫瘤轉(zhuǎn)移(如骨轉(zhuǎn)移)治療過程中發(fā)揮重要作用。同時單克隆抗體藥物也展示出對呼吸系統(tǒng)疾病(如過敏性哮喘)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(如多發(fā)性硬化)及慢性胃腸道病癥(如克羅恩病)治療前景。

近年來我國生物醫(yī)藥領域取得了顯著的進步。作為仿制藥大國，在生物仿制藥領域也有一定的發(fā)展。我國已批準上市的生物藥物中，大部分屬于仿制藥。而國內(nèi)正在研究的100多個生物藥物中，大部分屬于改進型仿制藥。但是由于我國到目前為止沒有出臺針對生物仿制藥的法規(guī)與指導原則，仍然是按照現(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》第12 條規(guī)定:生物制品仿制藥按照新藥申請程序注冊，因此浪費大量不必要的資源，導致國內(nèi)開發(fā)生產(chǎn)生物藥物特別是單克隆抗體藥物的成本高昂。對我國而言，出臺生物仿制藥特別是單克隆抗體仿制藥的指導原則是迫切的要求。CFDA 啟動生物仿制藥指南制定的前期工作，有關負責人表示，指南將進一步完善生物仿制藥的技術(shù)要求和質(zhì)量控制管理規(guī)定，以簡化審批程序。生物仿制藥簡化審批程序才剛剛開始，但面對即將到來的生物仿制藥發(fā)展機遇，指南的制定將對我國生物仿制藥行業(yè)發(fā)展起到重要的推動作用。

單克隆抗體：生物類似藥開發(fā)的秘鑰

分析師認為，未來幾年生物類似藥(biosimilars)市場將呈現(xiàn)急劇擴容之勢。這種增長在很大程度上基于這樣的事實：隨著多只“重磅炸彈”級單克隆抗體(mAb)生物制品專利到期，單克隆抗體生物類似藥有望在未來幾年內(nèi)獲得批準上市。如英夫利昔單抗(類克，強生)、曲妥珠單抗(赫賽汀，羅氏)和阿達木單抗(修美樂，雅培)等將面臨專利到期問題。

　　歐洲藥品管理局(EMA)在2013年批準第一個單克隆抗體生物類似藥Celltrion公司和Hospira公司開發(fā)的英利昔單抗(Remsima/Inflectra)。而在新興市場，隨著監(jiān)管部門對批準生物類似藥途徑越來越清晰，單克隆抗體生物類似藥將獲得更多發(fā)展機會。生物類似藥制造商對醫(yī)生、藥劑師和患者的教育，以及各國政府大力支持，還有待于進一步加強。同時，如果需要單克隆抗體生物類似藥和生物類似藥的市場作為一個整體，更應該充分發(fā)揮其潛力。

　　麥肯錫公司估計，在開發(fā)的生物類似藥中，40%是單克隆抗體。2012年3月的數(shù)據(jù)顯示，正在開發(fā)單克隆抗體生物類似藥為73只，其中59只處于臨床前研究階段，5只處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究，9只處于Ⅲ期臨床研究。

　　至少有20家公司在開發(fā)曲妥珠單抗生物類似藥。目前獲得批準的生物類似藥類別和數(shù)量都相對較小。單克隆抗體占據(jù)生物制品的較大比例。到2020年，數(shù)只年銷售額超過50億美元的單克隆抗體類藥物將會專利到期，單克隆抗體生物類似藥的開發(fā)將迎來帶來極大的機遇。

　　利好與挑戰(zhàn)并存

　　單克隆抗體生物類似藥獲批并不能保證其能夠取得成功。制造商必須首先說服醫(yī)生、藥劑師和患者，還需要提供大量的臨床數(shù)據(jù)以獲得廣泛認可。

　　單克隆抗體在新興市場滲透率是有限的，主要是由于其成本高。因此，在這些國家中推出市場規(guī)模較大的單克隆抗體生物類似藥將會獲得巨大機遇。

　　在審批途徑往往較為寬松或目前正在制定相關政策發(fā)展中國家，政府(如巴西和印度)以及跨國公司都在尋求推出單克隆抗體生物類似藥。單克隆抗體生物類似藥可以相對快速地在這些新興市場推出，而企業(yè)也能獲得市場經(jīng)驗以及可用于發(fā)達國家市場審批過程中所需要的數(shù)據(jù)?？鐕靖鼉A向于與本地制藥或生物技術(shù)公司建立合作伙伴關系，以更方便地進入新興市場。

　　歐盟已批準Celltrion公司和Hospira公司合作開發(fā)的英利昔單抗(Remsima/Inflectra)單克隆抗體生物類似藥，這對未來單克隆抗體生物類似藥的批準具有重要里程碑意義。

　　該批準的重要意義，不僅是因為在發(fā)達市場獲得批準的第一個單克隆抗體生物類似藥，而且還因為批準包括所有與品牌產(chǎn)品相同的自身免疫性疾病適應癥，包括類風濕關節(jié)炎(RA)、強直性脊柱炎(AS)、克羅恩氏病(CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、銀屑病關節(jié)炎(PSA)和銀屑病。該生物類似藥的開發(fā)，不僅顯著節(jié)省成本和時間，更重要的是將最終對患者產(chǎn)生深遠的影響。

　　另外，單克隆抗體生物類似藥獲得批準并不能保證其能夠取得成功。生物類似藥制造商必須首先說服醫(yī)生、藥劑師和患者，使用單克隆抗體生物類似藥是安全和有效的，進行產(chǎn)品上市后的教育，這將需要提高企業(yè)的營銷力度。此外，還需要政府的大力支持，鼓勵單抗生物類似藥能夠被接受。當然，生物類似藥制造商還需要提供大量的臨床數(shù)據(jù)(如G-集落刺激因子)以獲得廣泛認可。

　　最后，大多數(shù)主要的跨國制藥公司都在開發(fā)單克隆抗體生物類似藥，包括輝瑞、安進、默克雪蘭諾和勃林格殷格翰。領先的仿制藥公司，包括山德士、麥蘭和梯瓦，在該領域也是非?；钴S。

　　因此，分析人士預計，未來的幾年里，在發(fā)達國家和新興市場將會有多只單克隆抗體生物類似藥將被批準上市，如果這些產(chǎn)品能夠被接受，將有助于生物類似藥市場的顯著快速成長。

　　復雜性決定開發(fā)難度

　　單克隆抗體生物類似藥需要企業(yè)具有非常強大的創(chuàng)新能力，針對合適的研究終點和通過盡可能少的患者盡快設計適當?shù)呐R床試驗。同時，還需要現(xiàn)代化的生產(chǎn)設備和技術(shù)。

　　較小的蛋白質(zhì)生物類似藥已通過歐洲藥品管理局(EMA)批準上市,如紅細胞生成素、非格司亭、生長激素和促卵泡素α，而單克隆抗體更大、更復雜，難以充分證明其生物相似性。單克隆抗體的這種復雜性，需要更復雜的制造工藝，其中糖結(jié)構(gòu)很重要，可以影響藥物的藥效。

　　單克隆抗體生物類似藥需要企業(yè)具有非常強大的創(chuàng)新能力，包括最先進的分析來確定產(chǎn)品的初級和高級結(jié)構(gòu)，選擇合適的動物模型，仿真工具和復雜的設備，針對合適的研究終點和通過盡可能少的患者盡快設計適當?shù)呐R床試驗。同時，還需要現(xiàn)代化的生產(chǎn)設備和技術(shù)，才能夠開發(fā)和生產(chǎn)出單克隆抗體生物類似藥。

　　由于具有了這樣廣泛的要求，很多公司，特別是規(guī)模較小的公司，就不具備單克隆抗體生物類似藥開發(fā)的能力，只能通過合作伙伴關系，集合各自的優(yōu)勢進行開發(fā)。

　　建立合作伙伴關系的公司包括：美國Hospira公司和韓國Celltrion公司、默克雪蘭諾公司和印度雷迪博士實驗室、三星和默沙東與Biogen公司、安進和阿特維斯或日本第一三共制藥、百特和Coherus公司。

　　此外，較為復雜的生物類似藥的開發(fā)成本相當昂貴，投入高達2億美元，包括建設符合GMP規(guī)范的哺乳動物細胞培養(yǎng)設備，一支高學歷、經(jīng)驗豐富的員工隊伍等。

　　監(jiān)管政策需要明確

　　新興市場國家都在積極為生物類似藥的批準發(fā)布相關政策，而且正迅速趕上。國家食品藥品監(jiān)督管理總局也開始對生物類似藥審批程序進行征求意見。

　　單克隆抗體生物類似藥開發(fā)的最大挑戰(zhàn)，在于滿足世界上不同國家/地區(qū)的需要，但在審批過程中缺乏透明度。歐洲無疑在這方面取得了領導者角色，自2006年以來建立了初具規(guī)模的生物類似藥審批途徑。在2012年，歐洲藥品管理局 (EMA)還發(fā)布了最終的指導原則，《單克隆抗體生物類似藥的非臨床和臨床要求》，包括藥理毒理學、藥代動力學信息、藥效、療效和安全性研究。

　　在2013年，該機構(gòu)還發(fā)布了生物類似藥與參比制劑比較的概念文件草案;類似的指導原則，臨床和非臨床的要求也進行了更新，并作出調(diào)整，以便當?shù)厣暾堈咴谛屡d市場進行的臨床試驗可被采用。

　　美國的生物類似藥政策就落后于歐洲。雖然美國自2010年3月開始采取相應措施，但缺乏美國FDA有關具體要求的指導原則，這對于生物類似藥制造商來說，開發(fā)充滿了不確定性。這種不確定性在2012年有所緩解，F(xiàn)DA發(fā)布了如何證明生物相似性以及可以用來評估生物相似性的數(shù)據(jù)的指導文件草案，同時還建議開發(fā)者在開發(fā)過程中與FDA合作。

　　在美國，對品牌產(chǎn)品生物類似藥的更多指導原則也非常值得期待。在2013年，F(xiàn)DA推出了生物類似藥用戶收費方案。在該指導文件中，F(xiàn)DA強調(diào)該機構(gòu)和生物類似藥制造商之間的相互作用，并指出每種產(chǎn)品將根據(jù)具體情況逐案進行評估。

　　雖然這種方法使生物類似藥生產(chǎn)商具有更多的靈活性，但它可能導致制藥商在美國市場也可能缺乏安心投資于產(chǎn)品開發(fā)的信心。另外，制藥公司還面臨著對生物類似藥替代品牌藥可能的州級法規(guī)，如最近在美國加州就出臺了相關政策。

　　在亞太地區(qū)，日本也發(fā)布了針對生物類似藥的監(jiān)管政策，而且?guī)字划a(chǎn)品已在日本獲得批準上市。韓國也推出了類似的批準政策。2013年，澳大利亞治療物品管理局也發(fā)布了生物類似藥審批的指導原則。

　　很多新興市場國家都在積極為生物類似藥的批準發(fā)布相關政策，而且正在迅速趕上來。巴西、墨西哥、委內(nèi)瑞拉、哥倫比亞和印度現(xiàn)在至少發(fā)布了生物類似藥審批的草案。俄羅斯也正在制定審批途徑，亞洲和非洲多個國家在采取相應措施。中國的國家食品藥品監(jiān)督管理總局也已開始對生物類似藥審批程序進行征求意見。

　　不同國家生物類似藥審批途徑各不相同。在發(fā)達國家，審批途徑往往是非常嚴格的。生物類似藥開發(fā)者需要規(guī)劃臨床試驗和開發(fā)流程，以滿足每個不同國家各種嚴格的審評規(guī)定。有實力者開始仔細研究各相關國家的指導原則，根據(jù)各種要求制定單克隆抗體生物類似藥發(fā)展戰(zhàn)略的細節(jié)。

　　由于生物類似藥(包括單克隆抗體)具有獨特的性質(zhì)，監(jiān)管決定確實需要逐項地作出。每項評估必須是具體針對特定公司的創(chuàng)新產(chǎn)品和生物類似藥產(chǎn)品，并考慮每項申請的特點，以及與其他申請的關聯(lián)性。

　　總體判斷生物相似性是至關重要的，對于生物類似藥申請者，需要證明產(chǎn)品差異對質(zhì)量、安全性或療效有無臨床意義的影響。

■編譯/李勇

■來源/美國《國際生物制藥》

■原文標題/Monoclonal Antibodies Key to Unlocking the Biosimilars Market

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