人類乳頭狀瘤病毒（Human papillomavirus，簡稱為HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動物中分布廣泛，有高度的特異性，長期以來，已知HPV可引起人類良

性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在粘膜上的乳頭狀瘤。自從1976年zur Hansen提出HPV可能是性傳播致癌因素以來，HPV感染與宮頸癌關(guān)系的研究成為腫瘤病毒病因研究的熱門課題。

HPV是一組病毒的總稱，組成一個科，其病毒形態(tài)類似，但DNA限制性內(nèi)切酶圖譜各異，核殼體蛋白質(zhì)的抗原性不同。目前已經(jīng)確定的HPV型別大約有80余種，依其感染的上皮所在部位分為皮膚型HPV和生殖道上皮HPV，大約35種型別可感染婦女生殖道，約20種與腫瘤相關(guān)。依據(jù)不同型別HPV與腫瘤發(fā)生的危險性高低分為低危險型別和高危險型別HPV，低危險型別HPV包括HPV6、11、42、43、44等型別，常引起外生殖器濕疣等良性病變包括宮頸上皮內(nèi)低度病變（CIN I），高危險型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型別，與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變（CIN II/III）的發(fā)生相關(guān)，尤其是HPV16和18型。

由于人類乳頭狀瘤病毒感染通常沒有明顯的臨床癥狀，其檢出率因各種方法而異，對于HPV感染流行因素的分析就很難確定。但HPV感染是一種性傳播疾

病，與性行為因素有關(guān)，這一點已經(jīng)明確。而個體的衛(wèi)生狀況好，注意經(jīng)期衛(wèi)生，同房前后衛(wèi)生，使用宮內(nèi)避孕環(huán)等均可以使感染HPV的幾率降低。

（1）性行為：大部分研究表明婦女近期的性伴侶數(shù)，性交頻率，性伴侶患有生殖道疣等均與HPV感染密切相關(guān)。盡管有些研究表明初次性交年齡與HPV感染也有關(guān)，但這種因素受性伴侶數(shù)的影響，調(diào)整性伴侶數(shù)后，其危險性無顯著性意義。

（2）免疫因素：宿主的免疫力對HPV感染及病變的進(jìn)展有很大的作用。有研究發(fā)現(xiàn)腎移植的免疫抑制者HPV的感染率是正常人群的17倍。HIV感染的人群中HPV感染率也增高。由于HIV感染人群性行為比較混亂，伴侶數(shù)較多，初次性交年齡小等因素，使HPV感染幾率增加。但有些研究并不能證明免疫抑制與HPV感染有直接的相關(guān)性，HIV人群可能由于自身暴露的危險性高或機體抵御潛伏病毒的能力降低而使HPV感染率增高，這一人群的HPV DNA檢出水平高于正常人群，這表明機體抑制HPV感染的能力降低。

（3）懷孕：有研究表明，婦女懷孕次數(shù)增多，分娩次數(shù)，流產(chǎn)次數(shù)等并不增加HPV感染的危險性，畸胎的個數(shù)卻與HPV感染相關(guān)。有些研究表明孕期婦女HPV感染率高，而且病毒檢出量也增高，但這可能是由于孕期病毒水平增高而使檢出效率提高所致。一項應(yīng)用PCR法檢測HPV的研究證實了這一觀點，PCR法檢測HPV病毒不依賴病毒的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕期與非孕期婦女的感染率無顯著差（9.6%/10.9%）。

（4）口服避孕藥：盡管口服避孕藥可以增加宮頸癌的危險性，但它是否影響HPV感染還存在很大爭議。有研究表明口服避孕藥確實能增加HPV感染的幾率，但有人認(rèn)為口服避孕藥對宮頸低度病變的發(fā)生無影響，卻可以增加高度病變的危險性，因此認(rèn)為口服避孕藥是通過改變疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而不是直接影響HPV感染率。

人類乳頭狀瘤病毒感染率高低主要取決于人群的年齡和性行為習(xí)慣。許多研究發(fā)現(xiàn)性活躍的年輕婦女HPV感染率最高，高峰年齡在18-28歲，隨著年齡的增長

而明顯下降，但大部分資料報道均未區(qū)分高危和低危型別。大多數(shù)HPV感染可在短期內(nèi)消失，機體通過自身免疫系統(tǒng)使病毒逐漸清除，尤其是低危型別HPV更容易被機體清除，大約持續(xù)18個月左右，因而低危型別HPV感染的陽性率呈下降趨勢。但對于高危型別HPV感染，許多研究報道其感染的高峰年齡是20-30歲，此階段感染為暫時性，感染率較高，可達(dá)到25-30%，此后，感染率逐漸下降，35歲后5-10%為高危HPV持續(xù)感染狀態(tài)。對于HPV感染的陽性率在40歲之后是否開始上升或下降還存在一些爭議，尚需更詳細(xì)的資料加以驗證。

目前，人類乳頭狀瘤病毒疫苗主要分三類：一是阻止感染的預(yù)防性疫苗；二是使原有感染及相關(guān)疾病消退的治療性疫苗；三是預(yù)防多種疾病的HPV嵌合疫

苗。預(yù)防性疫苗是將HPV的晚期結(jié)構(gòu)蛋白L1、L2作為基礎(chǔ)誘導(dǎo)，產(chǎn)生特異性的抗HPV抗體，從而使機體免受HPV感染。這類疫苗主要用于接種尚未發(fā)生感染的人群；而治療性疫苗，目的則是清除HPV感染的細(xì)胞。這種疫苗以E6、E7蛋白為基礎(chǔ)，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異的細(xì)胞免疫，來阻止HPV感染損害的延續(xù)，清除病灶；嵌合疫苗則是新的研究熱點，不同型別、不同時期蛋白的嵌合，將大幅提高預(yù)防效能。

HPV疫苗的問世，具有里程碑式的意義，豪森便是功臣之一。1984年，他便游說制藥公司研發(fā)HPV疫苗，但當(dāng)時“公司不相信我的所言，認(rèn)為這不會帶來可觀利潤，他們還有更重要的事情等著去做”。他的堅持及后續(xù)研究的明晰，讓制藥公司重新審視HPV，才有今天HPV的問世。

希瑞適2009年，希瑞適獲得美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)，用于預(yù)防致癌型HPV-16和18引起的包括宮頸癌在內(nèi)的疾病。

2016年7月18日，葛蘭素史克（GSK）宣布，人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗“希瑞適”獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為中國首個獲批的預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗?！跋Ｈ疬m”在中國注冊用于9-25歲女性的接種，采用3劑免疫接種程序，有望在2017年年初正式上市。

2016年10月27日，葛蘭素史克表示，希瑞適在中國的上市計劃沒有影響，會如期上市。^[1]

HPV感染與宮頸癌的危險性

人類乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的關(guān)系最初在19世紀(jì)70年代提出，此后許多流行病學(xué)和分子學(xué)研究均毫無疑問的證實了HPV與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系。Bosch和

Manos等通過收集來自22個國家的宮頸癌活檢標(biāo)本作PCR檢測，發(fā)現(xiàn)99.7%的腫瘤中都可以檢測到HPV DNA，而且各國間無顯著差異。這是迄今為止所報道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分?jǐn)?shù)，同時表明HPV感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。病例-對照研究是檢驗病因假說的一種分析流行病學(xué)方法。不論是在拉丁美洲采用準(zhǔn)確性較低的檢測技術(shù)（FISH）進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)研究，還是采用較高靈敏度檢測技術(shù)（PCR，HC-II）的研究,所有的結(jié)果均顯示HPV感染與宮頸癌有明顯的相關(guān)性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙（宮頸癌發(fā)病率前者比后者高8倍）進(jìn)行的人群基礎(chǔ)上的病例-對照研究中，包括436例組織學(xué)確診的病例和隨機抽取的387例來自病例所在人群的對照，同時采用了三種HPV DNA檢測技術(shù)（ViraPap、SH 和PCR）。這一研究避免了人群和地區(qū)的選擇性偏移，同時又考慮到檢測技術(shù)間的差異，在調(diào)整了一些混雜因素后三種檢測方法都得出相同的結(jié)論：在兩個國家中HPV16，18，31，33和35型與宮頸癌均呈強相關(guān)性，提示HPV與宮頸癌具有病因關(guān)系。隊列研究是用來驗證疾病病因假說另一種重要的分析流行病學(xué)方法，它能夠直接體現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時序性，更有力地驗證病因假說。Campion對100例輕度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN I）隨訪了兩年多，56%的HPV16，18陽性者進(jìn)展為重度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN III），而HPV6陽性的對象僅20%發(fā)生進(jìn)展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示，63例宮頸不典型增生發(fā)展為原位癌，對組織標(biāo)本檢測HPV16/18，陽性率為68.3%，而44例非進(jìn)展性不典型增生其陽性率為27.3%，相對危險度為5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。此外，在細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據(jù)。1995年WHO和IARC已將HPV確定為是宮頸癌的病因。

HPV型別與宮頸癌

生殖道感染人類乳頭狀瘤病毒最常見的型別即16,18,6,11型。HPV6和11型經(jīng)常感染外陰、肛門、陰道等部位，屬于低危型別，濕疣或?qū)m頸上皮內(nèi)低度病變婦女中多常見，與宮頸浸潤癌無明顯關(guān)聯(lián)；而16和18型則屬于高危型別。來自世界各國的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位（51%的鱗狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本），而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌（56%腺狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本）和宮頸腺鱗細(xì)胞癌（39%腺鱗細(xì)胞癌標(biāo)本）中HPV18占主要地位。HPV16、18型感染很普遍，沒有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。中國HPV感染型別中52和58型檢出率較高。在臺灣進(jìn)行的一項研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。

HPV感染在宮頸癌自然史中的作用

人類乳頭狀瘤病毒感染生殖道是一個長期的過程，可潛伏在細(xì)胞內(nèi)若干年，一旦機體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動。HPV感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關(guān)的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅(qū)病變，即宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），通常又根據(jù)嚴(yán)重程度分成三級：宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變（CIN I）、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變（CIN II）和宮頸上皮內(nèi)高度瘤變（CIN III），這些癌前病變均有可能發(fā)展為宮頸浸潤癌。

有關(guān)人類乳頭狀瘤病毒感染的現(xiàn)患率研究，由于檢測標(biāo)本的來源、使用的HPV檢測技術(shù)、檢測HPV的型別以及研究地區(qū)人群差異等各有不同，各研究報道的

人類乳頭狀瘤病毒

HPV感染陽性率高低不一。通過檢測HPV DNA的方法確定的感染率稍高一些，而用細(xì)胞學(xué)或陰道鏡等檢測方法卻很低。許多應(yīng)用直接檢測法如核酸印跡原位雜交或斑點印跡雜交法檢出其感染率大約在10-20%，而用PCR法結(jié)果更高。對某大學(xué)女大學(xué)生（97%發(fā)生過性關(guān)系，平均性伴侶數(shù)為4個）進(jìn)行檢查結(jié)果顯示，PCR法檢測結(jié)果為46%，而斑點印跡雜交法僅為11%，可見檢測方法影響著HPV感染的檢出。Melkert.的實驗中用PCR法檢出在普通婦女中為4.1%；Herrero報道在Costa Rica農(nóng)村地區(qū)用PCR法檢測18-94歲婦女的HPV感染陽性率為16%。目前許多研究應(yīng)用HC法檢測HPV DNA，該方法更靈敏，因此檢出率更高。Clavel C等用HC-II法檢測1,518名15-72歲婦女HPV感染狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPV感染的陽性率為22.3%。

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服用方法：用紗布將中藥包好綁住口，放入砂鍋中加適量水浸泡一小時煎一小時，取出藥液，再加水煎一小時，取出藥液和第一次煎好的藥液混合，分早晚各一次服下。

服用前十天：服用前十天，老疣體不會脫落，新疣體不再長，病毒受到控制。

服用中間十天：新疣體不再生長外，一小部分疣體開始逐漸掉落，不會留下疤痕。

服用后十天：體內(nèi)病毒被全部殺滅，新疣體不會再生長，老疣體全部凋亡，并不再復(fù)發(fā)。

愈后建議：加強鍛煉，提高身體素質(zhì)，改善生活方式提高免疫力，生活用品更新或消毒，貼身衣物全部更換。