歡迎大家來到今天的賽福基因大講堂。我是馮國棟，我今天介紹的疾病叫做Sturge-weber綜合征。我講這個題目的原因是，這個疾病比較有意思，雖然也是和基因有關(guān)，但它不是遺傳性基因（生殖基因）突變導(dǎo)致的，而是體細(xì)胞基因突變導(dǎo)致的。傳統(tǒng)上把它叫做腦三叉神經(jīng)血管瘤病，腦三叉神經(jīng)表明它的部位，主要累及腦和三叉神經(jīng)；血管瘤是它的性質(zhì)，部位和性質(zhì)合在一起決定了這個疾病。今天我講的主題是從經(jīng)驗(yàn)到精準(zhǔn)，從治標(biāo)到治本。

我們可以看一下Sturge-weber綜合征在診斷和治療的里面，通過檢測基因和經(jīng)驗(yàn)診斷，我們認(rèn)為它是一個基因相關(guān)的一個疾病。在治療角度，我們知道相關(guān)基因后能進(jìn)一步探索機(jī)理，從而知道怎么從針對癥狀的治療，改為針對機(jī)理的治療。

我今天講三個方面，第一方面是從經(jīng)驗(yàn)到精準(zhǔn)的診斷，最后一方面是從治標(biāo)到治本的治療，貫穿其中的是從基因到機(jī)理，從機(jī)制上理解這個疾病。

首先，讓我們看下這個Sturge-weber綜合征的傳統(tǒng)定義，傳統(tǒng)上它叫做腦三叉神經(jīng)血管瘤病，定義上是以皮膚、眼部和腦血管瘤為主要表現(xiàn)的先天性遺傳性疾病，多為散發(fā)。為什么說騎白馬的不一定是王子呢？我們后面會看到，這個定義并不能把這個疾病所涵蓋。Sturge-weber綜合征的主要臨床的特點(diǎn)是沿三叉神經(jīng)分布區(qū)分布的葡萄酒色色素痣，就是這個顏面部出現(xiàn)的PWS葡萄酒色色素痣。

我們再從臨床表現(xiàn)和介紹方面看一下Sturge-weber綜合征的分類。它可以分為三類：Ⅰ型是面部、顱內(nèi)和青光眼，眼部的這三個癥狀都有，是經(jīng)典型Sturge-weber綜合征；Ⅱ型是只有顏面部的這種葡萄酒色色素斑；Ⅲ型是僅有顱內(nèi)出現(xiàn)了局部的、影像上的病變。

為什么前面講Sturge-weber綜合征時說騎白馬的不一定是王子呢，我們通過具體分析來看一下它是不是腦三叉神經(jīng)血管瘤病。以前講三叉神經(jīng)因?yàn)樗菃蝹?cè)的，但是這個疾病不只局限于面部（面部是三叉神經(jīng)的部位），它也可以累及我們的身體。

那么有人會有疑問，單側(cè)分布的血管瘤是不是就是三叉神經(jīng)血管瘤病呢？其實(shí)曾經(jīng)有一個一歲的小男孩，左側(cè)顏面部出現(xiàn)了胎記。

活檢以后發(fā)現(xiàn)確實(shí)是一個血樣瘤的改變，但它不是Sturge-weber綜合征，而是結(jié)節(jié)性硬化。所以說三叉神經(jīng)部位分布區(qū)出現(xiàn)了血管瘤，也并不全是我們所說的Sturge-weber綜合征。

講這么多是為了說明，從傳統(tǒng)上和臨床表現(xiàn)上最早總結(jié)的Sturge-weber綜合征是一類叫做腦三叉神經(jīng)血管瘤的疾病，但是通過一些臨床分析我們發(fā)現(xiàn)，這樣的定義并不能很好的去描述這樣的綜合征或這樣的疾病。

那么我們就要問了，這個疾病到底是什么原因引起的呢？前面的影像學(xué)已經(jīng)給我們提示，這個疾病有明顯的顱內(nèi)靜脈的迂曲，更詳細(xì)的分析會發(fā)現(xiàn)它是側(cè)肢引流靜脈障礙引起的。

為什么說它是一種血管瘤是可疑的？我們拿手去壓葡萄酒色色素痣，因?yàn)槔锩娉溆胁缓醯难?，在手壓松開以后可以看到局部變白。這符合血管畸形的表現(xiàn)，而不是單純符合血管瘤的表現(xiàn)。

血管瘤通常是指內(nèi)皮成分無序的增生，導(dǎo)致局部團(tuán)塊化的表現(xiàn)。而血管畸形是它已經(jīng)形成血管，只是血管的走形或者是血管有結(jié)構(gòu)成分的數(shù)量增加異常，它還是有血管成分的。所以從解剖和病理角度上，我們可以看到Sturge-weber綜合征其實(shí)是一種血管畸形，而不是血管瘤。

這個是血管瘤和血管畸形鑒別的主要標(biāo)準(zhǔn)，血管瘤是一種良性腫瘤，是內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，它是一種無序的堆積；而血管畸形雖然也是增殖，但它在增殖時是有血管全成分病變的。

為什么人們很長時間都沒有找到Sturge-weber綜合征的成因呢？那是因?yàn)樽钤绲臅r候，人們也是通過血液樣本想去找到它的承擔(dān)基礎(chǔ)，但是沒有找到，因?yàn)樗鄶?shù)是偏側(cè)發(fā)生的，所以不是生殖細(xì)胞受精卵出現(xiàn)問題，而是在發(fā)育到第五周以后，神經(jīng)嵴出現(xiàn)了以后才發(fā)生的問題。

按照這個思路，2013年新英格蘭雜志刊登了一篇文章，不是取病人血樣去分析，而是拿病變的腦或者皮膚組織和對照側(cè)、和健康人的組織進(jìn)行基因差別的分析，這種分析找到一個叫做GNAQ的基因。該基因突變就會在發(fā)育過程中引發(fā)體細(xì)胞的突變，需要注意的是，并不是全部細(xì)胞發(fā)生突變，只是部分發(fā)生突變，從而引起MAPK途徑過度活化，進(jìn)而導(dǎo)致這個疾病的發(fā)生。

在這里面很重要的一點(diǎn)就是患者生殖細(xì)胞突變的比較少，多數(shù)患者都是在發(fā)育到了第五周左右，在已經(jīng)出現(xiàn)了偏側(cè)以后，偏側(cè)的體細(xì)胞發(fā)生突變，最終在發(fā)育過程中導(dǎo)致了某一團(tuán)細(xì)胞或者某些局部細(xì)胞有這種突變基因，引起了這種局部血管的異常增生。

隨后更多的研究發(fā)現(xiàn)，不僅是548部位基因發(fā)生突變會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，有一些547部位基因發(fā)生突變一樣可以引起蛋白氨基酸轉(zhuǎn)變。有一些RASA基因的突變，在沒有GNAQ基因突變的時候，一樣會引起這個疾病，也就是說GNAQ基因突變可以解釋多數(shù)的Sturge-weber綜合征患者，但有少部分患者其實(shí)是由于其它基因突變引起的。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)不管哪個基因，影響其實(shí)都是在G蛋白偶聯(lián)受體通路上，在mTOR通路上產(chǎn)生的。GNAQ基因其實(shí)就是G蛋白偶聯(lián)受體的阿爾法亞單位，突變以后會導(dǎo)致下游的mTOR異?；罨?，最終導(dǎo)致細(xì)胞的異常增生。

回顧一下傳統(tǒng)的治療方案：對傳統(tǒng)的Sturge-weber綜合征并發(fā)癥，比如青光眼，一般使用的就是一些受體阻滯劑類的眼藥水；對部分發(fā)作性癲癇患者，一般使用卡馬西平；對頭痛，卒中樣發(fā)作以及精神行為的患者，我們都是對癥治療，只是治標(biāo)，還沒有治本。

在了解了多數(shù)Sturge-weber綜合征是因?yàn)镚NAQ基因突變引起的、了解到它對西羅莫司（雷帕霉素）敏感以后，有些實(shí)驗(yàn)室和中心的皮膚科就開始用激光聯(lián)合雷帕霉素去治療葡萄酒色色素痣，拿激光打完以后在局部使用雷帕霉素，可以看到采用這種治療之后，鮮紅斑痣再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是最低的。

這給我們一個很好的提示，一些患者出現(xiàn)葡萄酒色色素痣的時候我們?nèi)绻ツ盟臉?biāo)本去檢測，它出現(xiàn)了這種GNAQ基因或者相關(guān)通路的異常，那么我們就可以嘗試用這種通路的干預(yù)劑，而不是單純的使用靜態(tài)方案去治本。

從這個疾病我們可以看到現(xiàn)在的精準(zhǔn)治療，第一個是叫精準(zhǔn)判斷，看到臨床表現(xiàn)以后，設(shè)計(jì)相應(yīng)的基因檢測，得到準(zhǔn)確診斷以后會給我們提示一個根據(jù)這種基因相關(guān)的通路，或者是靶向的治療方案。

這個基因檢測不像傳統(tǒng)的方法，用我們的血液標(biāo)本來檢測，而是必須拿到病變組織，通過組織標(biāo)本這樣的基因檢測，在這里可能有一個策略，一個是做GNAQ基因的一代測序，去看它是不是相關(guān)的突變，在沒有的時候我們可以去查有沒有相關(guān)的二代通路的異常，如果有的話可以給出一個針對性的治療方案。

好的，這個就是我今天給大家介紹的Sturge-weber綜合征，我們通過這個疾病可以看到它的歷史就是從最早的臨床表現(xiàn)開始的，叫做腦三叉神經(jīng)血管瘤病，但是后來發(fā)現(xiàn)這個診斷描述并不夠確切。通過進(jìn)一步從影像上的研究，發(fā)現(xiàn)它的機(jī)理是靜脈曲張，再進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)靜脈曲張的原因其實(shí)是和GNAQ基因突變有關(guān)。最后，根據(jù)這個突變引起的通路異常，我們設(shè)計(jì)了藥物治療，從而達(dá)到了從治標(biāo)到治本。謝謝大家，下面我們進(jìn)入提問環(huán)節(jié)。

Q&A:

觀眾A:

請問馮老師在平時遇到的Sturge-weber綜合征患者當(dāng)中，遇到一家?guī)状谐霈F(xiàn)多名患者的情況多嗎？因?yàn)檫@個病OMIM中記載是體細(xì)胞突變所致，但是又確實(shí)看見過有家系遺傳的病歷報(bào)道。

馮老師：

這個其實(shí)挺有意思，我們國家報(bào)道的這個家系，三個患者中分別是兩個在上肢、一個在顏面部出現(xiàn)了體細(xì)胞突變，但是異常表現(xiàn)出現(xiàn)在單側(cè)，沒有引起全身的異常，所以GNAQ基因可能只是一個主要突變基因，有時候還有一些修飾基因?，F(xiàn)在在臨床上，一般認(rèn)為腫瘤是體細(xì)胞突變的，造成異常血管畸形的體細(xì)胞突變我們了解的還是比較少。

觀眾B：

馮老師，Sturge-weber綜合征基因檢測一般包括哪幾類組織樣本？不同組織間樣本陽性檢出率差異性如何？以及判定患者GNAQ陽性的標(biāo)準(zhǔn)是什么（樣本陽性檢出率）？

馮老師：

Sturge-weber綜合征基因檢測可以取皮膚，可以取顱內(nèi)的神經(jīng)。顱內(nèi)神經(jīng)對Sturge-weber綜合征患者來說是局部異常導(dǎo)致的，有的時候如果單純藥物治療不好可以手術(shù)治療，把局部的腦組織切除，所以很多Sturge-weber綜合征患者是有腦部標(biāo)本的。

它的一個特點(diǎn)是在檢測局部基因突變的時候，它并不是百分之百的突變，而是有百分比的，一般是在百分之二到百分之二十左右的細(xì)胞和復(fù)合有GNAQ基因突變時，就認(rèn)為可能是這個疾病，如果只有0.5%甚至更低，有時候我們可能檢測不到，有時候檢測到了可能也沒有臨床意義。

這個病另外一個意義在哪兒呢？有一些隱源性癲癇，如果有顏面部胎記的話是比較好診斷的，我們看到顏面部的表現(xiàn)，就可以懷疑它，再配合顱內(nèi)的病變，就可以確診了。但有些患者如果沒有顏面部的表現(xiàn)，只有單純癲癇的話，在磁共振的時候看到它有局部的腦膜增厚，那這個時候能不能把Sturge-weber綜合征識別出來，就是對那些不含有面部改變的13%的患者，能不能把Sturge-weber綜合征識別出來，并且給予相應(yīng)的治療，我覺得這是一個新的挑戰(zhàn)，也是一個將來我們要關(guān)注的一個重點(diǎn)，就是一些隱源性癲癇有沒有可能是由體細(xì)胞突變引起的。

觀眾C：

有突變豐度之說嗎？

馮老師：

有的， 2%到20%之間，一般在4%到5%。

觀眾D：

請問突變比例和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)系嗎？

馮老師：

這個要看取的組織還有部位，如果只是單純的皮膚，顱內(nèi)沒有累及的話，其實(shí)并不一定很重。這個時候不光要看突變基因細(xì)胞的比例，還有它累及的范圍、累及的部位，所以因素太多，疾病嚴(yán)重程度和單純的突變細(xì)胞的豐度是沒有關(guān)系的。

觀眾E：

老師剛才說的Sturge-weber綜合征家系，檢出的突變是同一個嗎？

馮老師：

對的，他們檢出的都是548位置上的，累及的是氨基酸序列183的部位。有一些也可能由于信號通路被修飾了引起的，而非該基因的改變。

觀眾F：

馮老師,目前臨床上GNAQ的陽性檢出率有多少？

馮老師：

其實(shí)這個疾病，對我個人只見過三例，對基因檢測我們自己還沒有做的很好。其實(shí)在皮膚科這個病人挺多的，最早就是一個皮膚科的醫(yī)生推薦我看到的，就是圖片里面在激光旁邊的小伙子，他有輕微的癲癇，但從來就沒想著和這個病有關(guān)。

觀眾G：

體細(xì)胞突變，反而有了家族聚集現(xiàn)象。

馮老師：

是的，這篇文章是深圳北大醫(yī)院的一個醫(yī)生發(fā)表的，但是描述的太籠統(tǒng)了，我們也不敢確認(rèn)里面到底是什么樣的癥狀。有興趣的可以看一下下面的文章。

這個疾病給我一個啟示，在做一些癲癇疾病的時候，因?yàn)榘d癇可能是顱內(nèi)細(xì)胞的異常增生，或者是異常異位引起的，那么這種異常增生，包括結(jié)節(jié)性硬化，包括Sturge-weber，這種增生都是和mTOR途徑相關(guān)的，所以有時候用雷帕霉素，而不是抗癲癇藥，就可以減輕癲癇的發(fā)生。那么對這種癲癇的患者，能不能去想辦法去檢測顱內(nèi)mTOR相關(guān)途徑的活性，如果這個是活性的話，那么就高度提示能不能使用雷帕霉素來治療。

賽福基因-陳麗娟：

因?yàn)镚NAQ基因是體細(xì)胞突變，所以它的嵌合率其實(shí)是不太高的，大約也就是不到20%，所以如果用一代測序檢測不出突變的話，我覺得還應(yīng)該采用深度測序，比如說amplicon-sequencing application這種方法，然后進(jìn)一步檢測基因的體細(xì)胞嵌合。

觀眾G：

一代存在一個靈敏度的問題，也可以說是分辨率。

馮老師：

是的，所以我覺得還有一個方向，現(xiàn)在有很多這種癲癇手術(shù)在開展，那么對隱源性癲癇患者（沒有明確原因的，但是它是難治性癲癇），在做手術(shù)的時候能不能拿到腦組織去做GNAQ基因、或者相關(guān)增殖細(xì)胞通路的基因檢測，然后給大家提供一個可能的治療方案。因?yàn)榘d癇這個病比較特殊，有一些患者的癲癇是部分性發(fā)作的，是由局灶病灶引起，那我們在檢測血液的時候，其實(shí)并不能得到一個很好的結(jié)果。它是因?yàn)榫植康?，在發(fā)育過程中已經(jīng)到偏側(cè)定側(cè)以后，某些細(xì)胞出現(xiàn)了遺傳突變導(dǎo)致的。所以我覺得基因檢測，尤其是在癲癇這個領(lǐng)域，可能從瞄準(zhǔn)生殖細(xì)胞到瞄準(zhǔn)一些標(biāo)本組織的檢測可能會更有意義。

賽?；?范珊珊：

神經(jīng)皮膚綜合征類疾病中，確實(shí)如老師說的一樣，取組織的檢出率會比血液高一些。

觀眾H：

還有一個問題我想問下，對于臉面部有單側(cè)葡萄酒色素痣的患者，其他方面表征未知，首先會考慮是哪種疾??？

馮老師：

如果是PWS的話，首先就考慮是Sturge-weber綜合征，單純累及面部的有可能就是個PWS，這是一個葡萄酒色色素痣。那么對于單純面部的患者，其實(shí)癥狀很輕微，他只要是做了激光以后，改善了面部就沒有其他問題了。

后期反饋：

觀眾I：感謝老師的精彩演講，我覺得需要好好消化一下，適合反復(fù)聽，今天的課程讓我很有收獲！

觀眾J：謝謝馮老師的精彩演講和同道們的熱烈討論，我臨床工作中也是遇到這類患者都是很遺憾地告訴家屬被動等待，對癥治療，聽了今天的講座覺得使用雷帕霉素有望在這個疾病中掌握主動。

觀眾K：謝謝馮老師！

觀眾L：

謝謝老師！目前mTOR與癲癇的關(guān)系已經(jīng)得到公認(rèn)。之前做過糖尿病大鼠腦缺血再灌注損傷的研究，雷帕霉素不但抑制缺血大鼠的癲癇發(fā)作，而且具有明顯的抗缺血損傷作用。