近日，第59屆美國血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)備受矚目。這次大會(huì)帶來了許多振奮人心的最新研究進(jìn)展，其中不乏當(dāng)今癌癥治療領(lǐng)域的“明星技術(shù)”——CAR-T細(xì)胞療法。多項(xiàng)CAR-T治療臨床成果相繼發(fā)布，表明了人類正在快速地實(shí)現(xiàn)對抗血液癌的重大轉(zhuǎn)變。讓我們一起來看看一些最新的數(shù)據(jù)吧。

全球首款上市CAR-T療法的最新進(jìn)展

諾華公司的Kymriah是全球首款上市的CAR-T療法，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）（25歲以下患者）。10月底，諾華公司向FDA提交了該療法的另一個(gè)適應(yīng)癥上市申請，用于治療不適于接受自體干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

在ASH大會(huì)上，諾華宣布了該療法第二個(gè)適應(yīng)癥相關(guān)的最新進(jìn)展：復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受Kymriah輸注6個(gè)月后，總體緩解率（ORR）為37%，完全緩解率（CR）為30%，，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。在第三個(gè)月，完全緩解率（CR）為32%，部分緩解率（PR）為6%，與第六個(gè)月保持一致。

接受自體干細(xì)胞移植的患者和DLBCL亞型患者，在歷史上均出現(xiàn)預(yù)后不良，但接受Kymriah治療后沒有任何患者接受干細(xì)胞移植。

在安全性方面，所有接受治療的患者中，體內(nèi)細(xì)胞被激活后發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的患者占58%，發(fā)生任何級(jí)別的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者占21%；此外，分別有27％、20％和13％的患者發(fā)生持續(xù)超過28天的3/4級(jí)血細(xì)胞減少、3/4級(jí)感染和3/4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。

第二款上市CAR-T療法的最新進(jìn)展

Yescarta是全球第二款獲審批上市的CAR-T療法，由凱特公司開發(fā)，用于治療既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。

在ASH大會(huì)上，凱特公司公布了Yescarta相關(guān)的長期、隨訪性數(shù)據(jù)：難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者在進(jìn)行單次靜脈滴注Yescarta 1年后，42%的患者達(dá)到持續(xù)緩解（中位隨訪時(shí)間15.4個(gè)月），其中40%的患者達(dá)到完全緩解。在研究的早期，4名患者在治療兩個(gè)月內(nèi)死亡，其中2名歸因于CAR-T細(xì)胞治療，另外2名歸因于疾病進(jìn)展。Yescarta輸注后6個(gè)月有10名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中8名患者感染，沒有觀察到與Yescarta相關(guān)的新發(fā)CRS或神經(jīng)學(xué)事件。

數(shù)據(jù)顯示，一半以上的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者（59%）接受Yescarta 治療一年后還活著，而現(xiàn)有治療方法的中位數(shù)生存期只有6個(gè)月。

新型CAR-T療法bb2121

bb2121是一款在研的抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）CAR-T細(xì)胞療法，由bluebird bio公司開發(fā)，用于治療晚期復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤。這是一款新型CAR-T療法，CAR-T細(xì)胞由每位患者自身的血細(xì)胞產(chǎn)生，然后使用專有的編碼抗BCMA CAR的慢病毒載體進(jìn)行修飾。

ASH會(huì)議公布了bb2121治療晚期復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性和療效數(shù)據(jù)。21名復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在接受劑量遞增bb2121抗BCMA CAR-T細(xì)胞輸注之前，先接受環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的預(yù)處理方案。

數(shù)據(jù)顯示：17名患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，16名患者實(shí)現(xiàn)了至少一個(gè)非常好的部分緩解，10名患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解或確認(rèn)的完全緩解，中位無進(jìn)展生存期（PFS）在有效劑量群組中尚未達(dá)到，6個(gè)月和9個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期分別為81％和71％，3名在劑量遞增過程中獲得緩解的患者隨后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。安全性方面，主要的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。在劑量遞增階段，71%（15/21）的患者經(jīng)歷CRS，大部分為1或2級(jí)，有2名患者為3級(jí)，經(jīng)治療后緩解。

新型CAR-T療法MB-102

MB-102是一款抗CD123的在研CAR-T細(xì)胞療法，可以使患者T細(xì)胞識(shí)別和消除表達(dá)CD123的腫瘤。目前，Mustang Bio公司正在評估MB-102治療母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）以及急性骨髓性白血?。ˋML）患者的安全性和療效，并且在ASH大會(huì)上公布了最新進(jìn)展。

這是一項(xiàng)單中心的I期臨床劑量遞增試驗(yàn)，目前納入了14名患者，其中7名患者接受了治療，6名為急性骨髓性白血病，1名為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤。數(shù)據(jù)顯示：高達(dá)2億CAR-T細(xì)胞的MB-102輸注是安全的，沒有發(fā)現(xiàn)移植物抗宿主疾病、清髓性反應(yīng)、神經(jīng)毒性或劑量限制性毒性。

該療法的不良事件包括：6例1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，1例2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征；3例感染；不同級(jí)別神經(jīng)毒性；7例出現(xiàn)≥3級(jí)的AE包括淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥；6例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。

CD123在急性骨髓性白血病和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤中過表達(dá)，使其成為這些疾病中具有吸引力的靶點(diǎn)。靶向CD123的CAR-T療法十分令人期待。

基于iPSC的CAR-T療法

利用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)能夠大規(guī)模生產(chǎn)現(xiàn)成的、工程化的、均一的細(xì)胞產(chǎn)品。在ASH大會(huì)上，F(xiàn)ateTherapeutics公司公布了在研的克隆工程主要多能細(xì)胞系(MPCL)中產(chǎn)生的新一代CAR-CD8α+ T細(xì)胞的突破性進(jìn)展。

研究人員通過改造工程化iPSC來替代原代T細(xì)胞，從克隆工程MPCL中產(chǎn)生CD8αβ+ T細(xì)胞，將CD19靶向的CAR插入TRAC基因座并完全消除TCR表達(dá)。結(jié)果表明，TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細(xì)胞顯示出了抗原特異性的抗腫瘤效力，包括細(xì)胞因子釋放和靶向的細(xì)胞毒性。該團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃克隆工程化MPCL衍生CAR19 T細(xì)胞候選產(chǎn)品（FT819）的首例人體臨床試驗(yàn)。

展望

CAR-T細(xì)胞療法的臨床進(jìn)展十分迅速，給癌癥的治療帶來了變革。然而，在學(xué)術(shù)研究階段，CAR-T細(xì)胞制備只針對個(gè)別案例，采用科研級(jí)別的耗材，缺乏自動(dòng)化制備系統(tǒng)，生產(chǎn)效率不高，無法滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求。與之相比，CAR-T細(xì)胞的工業(yè)生產(chǎn)針對上百甚至上千名患者，采用臨床許可耗材和全封閉的系統(tǒng)，具有較高的生產(chǎn)效率。CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展對自動(dòng)化工業(yè)生產(chǎn)工藝的需求日益劇增。

目前，諸如諾華、凱特等CAR-T領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)也正在追求高效的工業(yè)生產(chǎn)工藝。目前，博雅控股集團(tuán)正在中國天津和美國加州建立由八臺(tái)自動(dòng)化設(shè)備組成的全自動(dòng)、全封閉生產(chǎn)線，采用全球化的標(biāo)準(zhǔn)體系，能夠幫助CAR-T細(xì)胞治療從概念轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。未來值得期待！

備注：本文數(shù)據(jù)綜合自藥明康德和醫(yī)麥客