雖然年齡增長，血液中可能含有過多的突變細胞群。

2014 年，頗具聲望的美國醫(yī)學交流俱樂部在波士頓舉行了一次會議。當 Kenneth Walsh 參加此次會議時，他期待著能有一頓可口的晚餐和一些有趣的談?wù)?。作為波士頓大學醫(yī)學院的心血管生物學家，Walsh 并未想到，關(guān)于一種奇怪的血細胞不平衡的演講會同他的研究存在關(guān)聯(lián)。隨后，Walsh 看到了數(shù)據(jù)。“我差點從椅子上掉下來?！?/span>

當晚的演講者是來自哈佛大學醫(yī)學院的血液學家、腫瘤學家 Benjamin Ebert 和分子生物學家 Steven McCarroll。他們介紹說，上述被稱為克隆性造血的現(xiàn)象——特定血細胞過度生長——要比預(yù)料的更加普遍。約 10% 的 70 歲以上老人受此影響。Ebert 報告稱，更加令人震驚的是，該疾病會使患上心臟病或遭受中風的幾率增加約一倍。

多年來，Walsh 一直在研究循環(huán)系統(tǒng)中異常的組織生長如何引發(fā)心血管疾病。不過，當晚的演講刺激他重新裝備實驗室以探尋克隆性造血和心臟病之間的關(guān)系。今年年初，Walsh 團隊報告了初步結(jié)果，揭示了克隆性造血可能幫助堵塞動脈的潛在機制。

估測發(fā)病率 

Walsh 并非對該現(xiàn)象感興趣的唯一的研究人員?？寺⌒栽煅獛缀蹩偸前殡S著衰老出現(xiàn)，并且或許比 Ebert 和 McCarroll 在 3 年前估測的更加普遍?！爱斘覀兊搅艘欢挲g，克隆性造血可能會發(fā)生在我們所有人的身上。”遺傳學家 Kári Stefànsson 表示。Stefànsson 是總部位于冰島雷克雅維克的基因解碼公司首席執(zhí)行官，一直在研究克隆性造血的患病率。近年來，研究人員查明了一些刺激該疾病出現(xiàn)的突變。如今，他們正在揭示證明克隆性造血可能通過多種方法——不只增加心臟病的發(fā)病率還有白血病和很多其他疾病——傷害人類健康的證據(jù)。

人類擁有 1 萬~2 萬個造血干細胞，其中大多數(shù)在骨髓里。這些干細胞每天能分裂產(chǎn)生 1000 億個新的血細胞，并且時不時地產(chǎn)生突變——每個細胞約 10 年便會產(chǎn)生一個突變。一些遺傳變異正在損傷并且殺死干細胞及其譜系，其他的則沒有任何影響。不過，造血干細胞偶爾也會走運，獲得可極大增加后代數(shù)量的有益突變。它們形成一個基因上相同并且在血液中異常豐富的群體，或者說是“復(fù)制品”。Ebert 和同事發(fā)現(xiàn)，在患有克隆性造血的病人體內(nèi)，這些“復(fù)制品”通常占到全部血細胞的約 20%。

盡管研究人員在數(shù)十年前便對克隆性造血有了一定了解，但他們并不清楚該疾病會對人類健康造成何種影響。這些“復(fù)制品”可能普遍存在的首個線索出現(xiàn)在上世紀 90 年代。當時，加拿大松納夫羅斯芒特醫(yī)院血液學家 Lambert Busque 和同事利用一項復(fù)雜且不精確的測試估測了該疾病的發(fā)病率。他們的結(jié)果顯示，克隆性造血的發(fā)病率在老年女性中激增。不過，幾乎沒有科學家跟蹤這項研究。Busque 說：“在這個領(lǐng)域，我有段時間感覺很孤獨?！?/span>

DNA 測序來幫忙 

不過，更快捷、廉價的 DNA 測序使迅速掃描血液細胞以尋找上述“復(fù)制品”的基因證據(jù)成為可能。McCarroll 團隊和 Ebert 團隊是最早嘗試該技術(shù)的研究組之一，盡管他們最初的目標大不一樣。McCarroll 和同事想弄清楚出現(xiàn)在生命早期階段的罕見突變能否增加患上精神分裂癥的幾率。他們分析了從 1.2 萬余名瑞典患者中采集的血液樣本數(shù)據(jù)，其中約一半患者有精神分裂癥或者躁郁癥。“我們發(fā)現(xiàn)了上千個獲得性突變。” McCarroll 介紹說，問題在于它們位于錯誤的基因內(nèi)?！八鼈兗性谘喊┌Y基因中，而不是在大腦中活躍的基因內(nèi)?！盡cCarroll 表示，“我們意識到自己發(fā)現(xiàn)了一些更加重要的東西?！?/span>

在約 100 米外的布萊根婦女醫(yī)院，Ebert 及其團隊也有了相同發(fā)現(xiàn)。“我們感興趣的問題是：特定血癌的癌變前狀態(tài)是否存在？如果存在，它有多普遍？”Ebert 介紹說。為找到答案，他和團隊成員分析了 1.7 萬余人的基因組測序數(shù)據(jù)。這些人當時正在參與一項關(guān)于糖尿病和心臟病的長期研究。他們確認了克隆性造血在發(fā)病中所起的未曾預(yù)料到的作用。McCarroll 說，他和同事打電話時了解到 Ebert 的工作。在幾個小時內(nèi)，兩個實驗室交流了經(jīng)驗，并在 2014 年同時將論文發(fā)表。

“我們的數(shù)據(jù)和他們的數(shù)據(jù)非常契合，真是不可思議?！盓bert 說。兩個團隊斷定，克隆性造血的發(fā)病率隨著年齡漸長而迅速增加。在不到 50 歲的患者中，僅有約 1% 患有該疾??；而在超過 80 歲的人群中，有 12%~16% 的人患有該病。兩篇論文還報告稱，患有克隆性造血的人通常在包括 TET2、DNMT3A、 ASXL1 在內(nèi)的刺激血癌生長的基因中攜帶突變。

最近的研究則為有多少人患有克隆性造血提供了新的估測數(shù)據(jù)。分別由 Stefánsson 和荷蘭內(nèi)梅亨大學醫(yī)學中心分子遺傳學家 Alexander Hoischen 主導的研究發(fā)現(xiàn)，約 20% 的人在 60 多歲時會患上克隆性造血。Stefánsson 團隊發(fā)現(xiàn)，在超過 85 歲的人群中，發(fā)病率飆升至 50%。華盛頓大學醫(yī)學院兒科血液學家 Todd Druley 和同事發(fā)現(xiàn)，在參與研究的 50~70 歲女性中克隆性造血的發(fā)病率高達 95%。McCarroll 表示，這些研究結(jié)果并不沖突。Druley 和同事采用的測序技術(shù)是如此敏感，以至于他們能辨別出更小的“復(fù)制品”。

通過其他方式傷害人類健康 

克隆性造血可能很常見并且悄悄地發(fā)生，但它并非無害。Ebert 團隊和 McCarroll 團隊獲得了患者的綜合健康檔案，并且梳理了克隆性造血和所患疾病之前的聯(lián)系。健康檔案顯示，該疾病使血癌的發(fā)病風險增加了 10 倍。

雖然增加幅度很大，但患癌的絕對風險未有明顯提高。加州大學圣地亞哥分校血液學家、腫瘤學家 Rafael Bejar 表示，在患有克隆性造血的病人中，有超過 90% 的人從未患上白血病，從而使其類同于結(jié)腸息肉、出現(xiàn)異常的痣等其他癌前疾病。紐約斯隆凱特林癌癥紀念中心血液學家 Ross Levine 認為，突變并未進一步提高患病風險的確令人困惑?！吧习偃f人患有克隆性造血，但僅有一些人得了白血病。原因何在？”

不過，Ebert 團隊發(fā)現(xiàn)，克隆性造血或許通過其他方式傷害人類健康。一些患有克隆性造血的病人死于任何病因的幾率比正常人高 40%。這或許是因為該疾病對患上動脈硬化的幾率產(chǎn)生了巨大影響?！翱寺⌒栽煅坪鹾透哐獕夯蛘咛悄虿∫粯?，是心血管疾病的危險因子。 Walsh 表示。

為闡明原因，Walsh 及其團隊通過為小鼠移植骨髓，在它們身上復(fù)制了克隆性造血。移植的骨髓擁有攜帶 Tet2 錯誤版本的細胞，并且可代替一些造血干細胞。在從手術(shù)中恢復(fù)過來后，這些嚙齒類動物開始啃咬堵塞動脈的食物。研究人員利用的基因被改造的小鼠傾向于在血管中累積斑塊，而患有克隆性造血的小鼠僅在 9 周內(nèi)便比正常小鼠多累積了 60% 的斑塊。今年年初，該團隊在《科學》雜志上報告了這一發(fā)現(xiàn)。

被稱為巨噬細胞的免疫細胞通過“寄居”在動脈內(nèi)壁并且引發(fā)炎癥，助推了心血管疾病的發(fā)病。Walsh 和同事發(fā)現(xiàn)，患有克隆性造血的小鼠并未產(chǎn)生更多巨噬細胞，但這些細胞能促發(fā)炎癥。在引導炎癥發(fā)生的分子中，這些細胞是有著強大威力的白介素 -1β（IL-1β）。Ebert 和同事也將 IL-1β同小鼠體內(nèi)相當于克隆性造血的動脈硬化聯(lián)系起來。

Walsh 表示，這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 IL-1β或許能阻擋克隆性造血對動脈產(chǎn)生的影響。今年 8 月發(fā)表的一項研究證實，一種阻擋 IL-1β的藥物——康納單抗抗體，降低了已經(jīng)有過心臟病的患者再次發(fā)病的幾率。不過，改善幅度并不大——中劑量藥物使發(fā)病風險降低了 15%，并且在很多人中未表現(xiàn)出益處。不過，Walsh 預(yù)測，該藥物會在患有克隆性造血的人群中表現(xiàn)得更好。