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       前期，我編了一系列與高尿酸血癥相關(guān)的疾病，如高尿酸血癥與痛風(fēng)、腎臟疾病、性功能障礙、高血壓、血脂代謝異常、肥胖，等等。當(dāng)然，高尿酸血癥還與呼吸系統(tǒng)疾病、冠心病、心衰、心房顫動、周圍動脈硬化性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、產(chǎn)科疾病等都有緊密關(guān)系，如何體檢查出有高尿酸血癥的朋友，一定得重視了。

   今天的話題是《高尿酸血癥與癌癥》。

  高尿酸血癥是尿酸代謝異常性疾病。正常人血清尿酸范圍一般為178～360 μmol/L，男性及絕經(jīng)后女性與絕經(jīng)前女性相比其水平較高。高尿酸血癥的血尿酸水平可達(dá)到700 μmol/L或更高，并伴隨痛風(fēng)及急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險增加。

  最近越來越多的研究表明高尿酸水平或正常高值（310～330 μmol/L）與急性腎損傷、慢性腎臟疾病、高血壓、心血管疾病及代謝綜合征有關(guān)。高尿酸血癥作為代謝綜合征的一個組成成分，可增加大腸癌，乳腺癌，前列腺癌和其它癌癥的發(fā)病風(fēng)險。

      一、高尿酸血癥與癌癥的關(guān)系

    高尿酸血癥可預(yù)測腫瘤發(fā)生。Levine等經(jīng)過超過11.5年的隨訪，校正大量混雜因素后發(fā)現(xiàn)，在女性腫瘤發(fā)生前的血尿酸水平與各部位癌癥死亡率顯著相關(guān)。日本的一項(xiàng)男性超過十年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。同樣，一項(xiàng)關(guān)于瑞典男性代謝綜合征人群的研究，發(fā)現(xiàn)前列腺癌發(fā)生率的增加與高尿酸血癥及胰島素水平升高有關(guān)。一項(xiàng)研究表明痛風(fēng)患者與非痛風(fēng)對照組相比癌癥發(fā)病率較高，尤其是泌尿系統(tǒng)癌癥（前列腺，膀胱和腎癌）。

   血尿酸水平可預(yù)測腫瘤的發(fā)展和死亡。2項(xiàng)分別針對男性和女性的歐洲大樣本的研究證實(shí)，與正常血尿酸水平（4.6 mg/dl）相比，基線高血尿酸水平（男性>6.71 mg/dl，女性>5.41 mg/dl）是癌癥死亡的獨(dú)立危險因素（校正HR，P<0.000 1）。在已經(jīng)表現(xiàn)為終末期癌癥的患者中，從診斷癌癥起到死亡每周測量血尿酸水平，發(fā)現(xiàn)高尿酸水平（>7.2 mg/dl）顯著獨(dú)立地預(yù)測生存時間的減少，揭示高尿酸水平對癌癥死亡風(fēng)險的有預(yù)報作用。

   雖然高尿酸血癥人群中觀察到的癌癥發(fā)生率和癌癥死亡率升高不支持尿酸的抗氧化作用在人群中起到抗腫瘤防御的假說，Strasak等在低血尿酸人群中觀察到癌癥增加，提示尿酸的保護(hù)性效應(yīng)在人類正常水平時是最佳的。一項(xiàng)最新的研究表明，血清尿酸水平低于279.6 μmol/L與大于279.6 μmol/L相比，軟組織肉瘤的癌癥相關(guān)死亡率較高，單變量分析發(fā)現(xiàn)，尿酸水平升高與軟組織肉瘤腫瘤特異性生存率增加有關(guān)。

     二、尿酸參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的機(jī)制

   1.慢性炎癥反應(yīng)：

   慢性低度炎癥 是肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征的基礎(chǔ)，而其炎癥狀態(tài)部分由尿酸的促炎特性介導(dǎo)。尿酸通過單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶或可溶性因子等兩種方式發(fā)揮促炎作用。

   脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是一種抗炎蛋白，其水平在肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征患者中降低且其降低與各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。在肥胖兒童和代謝綜合征成年女性患者中，脂聯(lián)素水平與血尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。

  C反應(yīng)蛋白：一項(xiàng)大型歐洲橫斷面研究表明，血尿酸濃度升高與循環(huán)內(nèi)高水平促炎介質(zhì)C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）相關(guān)。C反應(yīng)蛋白的水平與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險和癌癥死亡率呈正相關(guān)，并在乳腺癌早期和晚期與血尿酸水平呈正相關(guān)。循環(huán)中C反應(yīng)蛋白升高同樣增加肺癌、胃癌及腎細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險研究表明C反應(yīng)蛋白是腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)重要生物學(xué)標(biāo)志，提示存在與血清尿酸水平升高有關(guān)的潛在炎癥過程。

  瘦素：瘦素被認(rèn)為是高尿酸血癥、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病和相關(guān)疾病之間的重要環(huán)節(jié)。瘦素是肥胖基因（ob）的產(chǎn)物，其突變引起的功能喪失可導(dǎo)致顯著的肥胖及2型糖尿病。代謝綜合征患者血清瘦素、C反應(yīng)蛋白、血尿酸水平呈直接相關(guān)，并與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。一些證據(jù)顯示瘦素受體信號的的缺失引起高尿酸血癥，尿酸的升高可能是瘦素水平升高的結(jié)果。瘦素可以使腎臟尿酸排泄受損并下調(diào)肝臟黃嘌呤氧化還原酶表達(dá)，因此，瘦素同時可以影響尿酸的產(chǎn)生和腎臟排泄從而導(dǎo)致高尿酸血癥。這些結(jié)果提示在肥胖、代謝綜合征及2型糖尿病患者中血尿酸和癌癥之前的另一種聯(lián)系：通過瘦素調(diào)節(jié)尿酸水平。

    2. 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)和癌癥：

   針對高尿酸血癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示ABCG2與高尿酸血癥及痛風(fēng)密切相關(guān)。功能分析證實(shí)了ABCG2在正常生理情況下參與尿酸排泄。這些研究識別了幾種功能性參與尿酸排泄的ABCG2相關(guān)單核苷酸多態(tài)性（SNP）。其中，SNP rs2231142產(chǎn)生的C421A DNA突變引起Q141K氨基酸置換。Q141K既降低ABCG2表達(dá)又可阻止尿酸排泄，這是在白人、黑人、日本人和中國人群中引起痛風(fēng)和高尿酸血癥常見的一種SNP。

   對未經(jīng)治療的患者人群的C421A多態(tài)性的前瞻性研究表明，非乳頭狀腎細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險顯著增加和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后不佳的風(fēng)險增加。

   3.腫瘤細(xì)胞黃嘌呤氧化還原酶（XOR）：

   腫瘤細(xì)胞中XOR降低或缺乏的現(xiàn)象在人乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌及大鼠肝細(xì)胞癌中均有發(fā)現(xiàn)。對人乳腺癌，胃癌，結(jié)腸直腸癌，卵巢癌和肺癌來說，XOR的活性降低與較差的臨床預(yù)后和不利的結(jié)果（存活率降低）相關(guān)。

   雖然降低嘌呤分解代謝和增加補(bǔ)救途徑的酶的活性將有利于腫瘤細(xì)胞的生長，在高侵略性腫瘤細(xì)胞中觀察到的XOR活性的降低在促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的同時，可能對癌細(xì)胞分化發(fā)揮意想不到的效果。XOR的活化可以調(diào)節(jié)抑制分化蛋白1（Id1）的表達(dá)。高水平的Id1與高侵蝕性和轉(zhuǎn)移性的乳腺癌相關(guān)，而通過上皮細(xì)胞XOR抑制Id1被認(rèn)為能夠降低乳腺癌的侵蝕性和（或）轉(zhuǎn)移。

   此外，在體外乳腺癌細(xì)胞XOR表達(dá)的缺乏可刺激Id1水平增加進(jìn)而增加乳腺癌細(xì)胞侵蝕性。值得注意的是，已發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞XOR調(diào)節(jié)COX-2，MMP-1和Id1等3種介導(dǎo)乳腺癌侵襲性和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因，這與低水平XOR表達(dá)的腫瘤具有較高的臨床復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率一致。

   總的來說，這些結(jié)果提示了一種可能的機(jī)制，腫瘤細(xì)胞XOR的下調(diào)與高尿酸血癥及瘦素水平升高一起促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及存活。

    三、腫瘤伴高尿酸血癥的治療

   多年前人們已經(jīng)意識到全身性長期抑制XOR的明顯不良反應(yīng)。長期抑制XOR的問題包括腹瀉、腎功能減退、白細(xì)胞減少癥、過敏反應(yīng)、血管炎，并通過還原亞硝酸鹽加重血管損傷。

   對基因型為HLA-B58陽性的人群而言，別嘌醇過敏綜合征的發(fā)生頻率可以通過避免別嘌呤醇的給藥而顯著降低，但它是一種高死亡率的嚴(yán)重綜合癥。全身性藥物抑制腫瘤細(xì)胞XOR理論上可能加劇腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和死亡率。拉布立酶，一種重組尿酸氧化酶，于2002年及2009年獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)分別用于兒童及成人。拉布立酶目前是高風(fēng)險腫瘤溶解綜合征患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥，能顯著迅速地降低血漿尿酸水平但同時可能有嚴(yán)重的后果，如需要腎臟替代治療或死亡。

     四、總結(jié)與展望

   綜上所述，眾多流行病學(xué)資料表明高尿酸血癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)，其機(jī)制與血尿酸相關(guān)的脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白及瘦素等構(gòu)成的慢性炎癥環(huán)境及腫瘤細(xì)胞XOR降低有關(guān)。目前的高尿酸血癥的治療主要是系統(tǒng)性抑制XOR，但其不良反應(yīng)已經(jīng)受到了越來越多關(guān)注，且抑制腫瘤細(xì)胞XOR有可能促進(jìn)癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移。