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概述 粘膜下食管鱗癌的預(yù)后存在很大差異，對(duì)于預(yù)后良好的患者，或許可以接受非手術(shù)治療方案；對(duì)于預(yù)后不佳的早期食管癌患者，或許需要接受侵入性治療。通過(guò)研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)情況，研究者試圖尋找粘膜下食管鱗癌的預(yù)后因子。 本研究納入了137例接受系統(tǒng)的大范圍淋巴結(jié)清掃的粘膜下層食管鱗癌患者。根據(jù)腫瘤侵犯粘膜的深度，粘膜下腫瘤分為SM1，SM2，SM3。通過(guò)單變量及多變量分析來(lái)確定預(yù)后因子。 SM1，SM2，SM3的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為18.8%，30.5%和50.0% ；總體5年復(fù)發(fā)率為21.9%，SM1，SM2，SM3的5年復(fù)發(fā)率分別為9.4%，18.6%，34.8% 。SM1均為原位復(fù)發(fā)，而SM2及SM3存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。SM1，SM2，SM3的5年生存率分別為83%，77% ，59%。根據(jù)U檢驗(yàn)，確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、粘膜侵犯深度及腫瘤位置是影響患者預(yù)后的因素。根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型，確定粘膜侵犯深度（HR2.51,95%可信區(qū)間1.37~4.16）及腫瘤位置（HR2.43,95%可信區(qū)間1.18~4.63）是術(shù)前的預(yù)后因子。 腫瘤位置（胸廓上段食管腫瘤）和腫瘤侵犯深度（SM3）是粘膜下層食管鱗癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。 研究背景 由于近年來(lái)胃鏡檢查技術(shù)的發(fā)展，確診為局限于食管粘膜下層的淺表食管腫瘤數(shù)量不斷增加。許多研究證實(shí)粘膜下層食管鱗癌往往伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移，并且手術(shù)切除是粘膜下層食管鱗癌的有效治療方式。雖然接受手術(shù)切除的淺表食管癌患者可以獲得良好的預(yù)后，但手術(shù)卻降低了生活質(zhì)量。 因此，諸如腹腔鏡下經(jīng)食管裂孔食管切除的微創(chuàng)手術(shù)被廣泛應(yīng)用。經(jīng)食管裂孔食管癌切除與擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的胸腔鏡食管癌切除預(yù)后相同，但個(gè)別T1bN1期的患者，其無(wú)病生存預(yù)后不佳。由于淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的概率高，有研究提出局部淋巴結(jié)清掃是不可取的。因此，為了進(jìn)行如經(jīng)膈肌食管切除的低損傷手術(shù)，需要對(duì)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移概率及方式進(jìn)一步研究。 食管癌治療的非手術(shù)方式包括內(nèi)鏡治療、放化療。內(nèi)鏡治療對(duì)于局限于粘膜固有層的食管癌是有效的，但是對(duì)于易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的粘膜下層食管癌，內(nèi)鏡治療是不合適的。同步放化療對(duì)淺表食管癌的療效已經(jīng)得到證實(shí)，對(duì)于T1N0M0食管癌，同步放化療聯(lián)合內(nèi)鏡治療是一種選擇，但是，放射區(qū)域尚未明確。因此，需要進(jìn)一步研究粘膜下層食管鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)的模式。 相反的，部分淺表食管癌有預(yù)后不佳的因素，例如進(jìn)展期食管癌。淋巴管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期、SM3侵犯是進(jìn)展期食管癌的獨(dú)立預(yù)后因子，但是這些危險(xiǎn)因子尚未被證實(shí)。有研究報(bào)道對(duì)于IIB 期、T1N1 期食管鱗癌，術(shù)前或術(shù)后化療是有效的。如果預(yù)后不佳的食管癌群體能夠被監(jiān)測(cè)，那么可以選擇進(jìn)行新輔助或輔助治療。 鑒于此，研究者收集單中心的，接受食管切除的粘膜下層食管鱗癌患者，分析其手術(shù)結(jié)果、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的模式。根據(jù)淺表食管癌患者的腫瘤位置及侵犯深度，研究者分析研究最佳的淋巴結(jié)切除范圍及放療區(qū)域。同時(shí)，研究者試圖發(fā)現(xiàn)淺表食管癌的不良預(yù)后因子，以此幫助患者通過(guò)輔助治療獲益。 患者及方法 日本廣島大學(xué)附屬醫(yī)院評(píng)審委員會(huì)通過(guò)了本項(xiàng)回顧性研究。本研究收集了1990年1月至2011年12月期間，在廣島大學(xué)附屬醫(yī)院接受食管切除的腫瘤僅侵犯粘膜下層的早期食管磷癌的137例患者。 研究的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1、術(shù)后病理報(bào)告確定為粘膜下層浸潤(rùn)的粘膜下層食管鱗癌； 2、患者接受了根治性淋巴結(jié)清掃的胸腔鏡食管切除；3、未接受新輔助化療或放化療。術(shù)前所有患者均接受了上消化道鋇劑造影、胃鏡、頸胸腹部ct。對(duì)術(shù)后病理確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行2種方案的術(shù)后化療，分別為多西他賽(50 mg/m2, day 1) 5氟尿嘧啶(700 mg/m2 days 1 through 5), 順鉑 (80 mg/m2, day 1) 5氟尿嘧啶(800 mg/m2 days 1 through 5)。自2005年后，有7例患者接受了前一種化療，另外7例患者接受了后一種化療?；煒?biāo)準(zhǔn)遵循美國(guó)東部腫瘤合作組織的標(biāo)準(zhǔn)。 手術(shù)及病理檢測(cè) 位于胸部中上段的早期食管癌患者接受胸腔鏡下食管切除同時(shí)進(jìn)行2野或3野淋巴結(jié)清掃（即McKeown 食管切除術(shù)，其中有2例患者接受了Ivor-Lewis食管切除）。位于胸部下段的早期食管癌患者接受經(jīng)膈肌食管切除同時(shí)行2區(qū)域淋巴結(jié)清掃。經(jīng)后縱隔或胸骨后路徑，采用胃管進(jìn)行食管重建。 所有病例標(biāo)本均有高年資病理科醫(yī)生檢測(cè)，依據(jù)第七版UICC的TNM腫瘤分期進(jìn)行病理分型。腫瘤侵犯食管粘膜下的深度被分為3級(jí)，SM1 （淺表浸潤(rùn)），SM2 （浸潤(rùn)到達(dá)粘膜下層2/3），SM3 （深層浸潤(rùn)）。其中3例患者為多中心腫瘤病灶，將浸潤(rùn)程度最深或直徑最大的腫瘤視為主要病灶。所有切除的淋巴結(jié)根據(jù)其位置進(jìn)行識(shí)別和分離。根據(jù)日本食管癌分型標(biāo)準(zhǔn)，淋巴結(jié)可分為5群，分別為頸部淋巴結(jié)群，上胸段淋巴結(jié)群，中胸段淋巴結(jié)群，下胸段淋巴結(jié)群，腹部淋巴結(jié)群。上胸段淋巴結(jié)群包括喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)和食管旁淋巴結(jié)，中胸段淋巴結(jié)群包括氣管旁淋巴結(jié)和中胸段食管淋巴結(jié)，下胸段淋巴結(jié)群包括下胸段食管淋巴結(jié)。 隨訪和數(shù)據(jù)分析 術(shù)后患者接受隨訪，第一年每3個(gè)月接受一次CT復(fù)查，第二年每4個(gè)月接受一次CT復(fù)查，第三年每6個(gè)月接受一次CT復(fù)查，此后每1年接受一次CT復(fù)查；平均隨訪時(shí)間為71個(gè)月，且患者每年接受胃鏡檢查。在細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)（包括CT、MRI、PET、ECT、B超）上任何有腫瘤可疑的病灶或腫瘤臨床表現(xiàn)均被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)。局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)定義為手術(shù)切除區(qū)域的非原位復(fù)發(fā)。研究者在2016年4月進(jìn)行所有數(shù)據(jù)的綜合分析。 總體生存率使用Kaplan-Meier 方法計(jì)算得到，時(shí)間跨度為術(shù)后至隨訪結(jié)束或隨訪期間死亡，其中有4例患者死于術(shù)后并發(fā)癥；使用log rank單變量檢驗(yàn)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異進(jìn)行檢驗(yàn)。本研究通過(guò)Kaplan-Meier 方法計(jì)算得到生存率，并用log rank檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件采用SPSS 10.5版(Chicago, IL)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為5%。 結(jié)果 表格1： 患者臨床特征 患者均診斷為食管鱗癌，平均年齡為64歲（47歲~81歲），其中男性119例，女性18例。所有患者均接受宏觀及微觀下的R0切除，其中41例接受3區(qū)域淋巴結(jié)清掃，90例接受2區(qū)域清掃。4例因M1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期為pM1。平均淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)為35（范圍15~78）。表格2顯示隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率逐漸增加。46例SM3浸潤(rùn)的患者中，有23例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的概率為50%。 表格2顯示隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率逐漸增加 表格3顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的位置分布與食管癌的位置相關(guān) 上段食管癌，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)和上胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；中段食管癌，易發(fā)生廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可累計(jì)頸部、胸部、腹部淋巴結(jié)；下段食管癌，未發(fā)現(xiàn)頸部及上胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 平均隨訪時(shí)間為71個(gè)月；其中，30（21.9%）例患者食管切除術(shù)后復(fù)發(fā)。表格4顯示了不同浸潤(rùn)深度的復(fù)發(fā)模式。SM1期患者中只有3（9.4%）例發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（該淋巴結(jié)在手術(shù)區(qū)域內(nèi)）；SM2期患者中11（18.6%）例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中8例為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往發(fā)生在腫瘤浸潤(rùn)深度超過(guò)SM1的食管癌患者，其中主要是SM3期食管癌患者。 本研究中未發(fā)現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。除外死于食管癌的患者，26例患者患有其他早期腫瘤，其中頭頸部腫瘤8例，肺腫瘤7例，胃腫瘤3例，其他部位腫瘤10例。 SM1期術(shù)后5年和10 年cause-specific生存率分別為96.2%、96.2%，SM2期術(shù)后5年和10 年cause-specific生存率分別為92.2%、89.9%，SM3期術(shù)后5年和10 年cause-specific生存率分別為68.6%、68.6%（圖1A）。SM1期術(shù)后5年和10 年總體生存率分別為83.3%、73.7%，SM2期術(shù)后5年和10 年生存率分別為83.5、73.7%，SM3期術(shù)后5年和10 年生存率分別為58.1%、54.9%（圖1B）。SM1 與SM2的總體生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.565），因此，可比較SM1/SM2與SM3的預(yù)后。 在單變量分析中，腫瘤大?。╬ =0.3076），腫瘤分化（p=0.9286），淋巴血管侵犯（p=0。7156）對(duì)生存率無(wú)影響。除了腫瘤浸潤(rùn)深度（p=0.0030）外，腫瘤的位置（p=0.0.0467）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（p=0.0038）對(duì)總體生存率有重要影響。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析后，提示總體生存率與腫瘤浸潤(rùn)深度及位置關(guān)系密切，但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。 討論 本研究的主要發(fā)現(xiàn)是腫瘤浸潤(rùn)深度超過(guò)SM1預(yù)示著復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率高。SM1與SM2的預(yù)后情況相似，但SM3預(yù)后較淺表粘膜下層浸潤(rùn)差，而與局部晚期腫瘤的預(yù)后相似。 其中，僅3（9.4%）例SM1患者復(fù)發(fā)，11（18.6%）例SM2患者復(fù)發(fā)，但是兩者的5年生存率相同，這可能是由于其他原因?qū)е碌乃劳龊蚐M2相對(duì)較好的預(yù)后所引起的。8例SM2患者發(fā)生局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，其中3例接受了輔助放化療或再次收獲，切目前仍然存活，這種現(xiàn)象可能預(yù)示著SM2相對(duì)較好的預(yù)后。而食管癌的解剖學(xué)及腫瘤特征可以解釋SM3的不良預(yù)后。 D2-40免疫組化染色顯示食管粘膜層及粘膜下層的淋巴管分布不均勻。在粘膜下層，淋巴管主要集中分布于粘膜下層深部，并與更多中央淋巴管相連。因此，粘膜下層浸潤(rùn)深度的增加提高了局部及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，也解釋了深層浸潤(rùn)的預(yù)后不佳。腫瘤新血管形成及腫瘤蛋白水解涉及許多腫瘤學(xué)特征，例如金屬蛋白酶的表達(dá)，蛋白酶（如胰蛋白酶）。這些酶在深度浸潤(rùn)的腫瘤上呈高水平表達(dá)，這樣的高表達(dá)可能與SM3食管鱗癌的惡性程度增加相關(guān)。 粘膜下層食管癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍目前仍有爭(zhēng)議。一些研究曾報(bào)道對(duì)所有早期的食管癌患者進(jìn)行三區(qū)域淋巴結(jié)清掃，并不考慮腫瘤的位置及病理類型，因?yàn)榱馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)于頸部及上縱膈。不過(guò)，進(jìn)行喉返神經(jīng)及頸部淋巴結(jié)切除會(huì)影響吞咽功能，降低術(shù)后生活質(zhì)量。 通過(guò)分析腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍，目前最新的研究顯示，下段食管癌患者發(fā)生頸部和上胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性及極低。對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)深度小于粘膜下層1/3的患者，無(wú)需進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃。 本研究的第二個(gè)新發(fā)現(xiàn)是，上段淺表食管癌的生存率低于中下段淺表食管癌。目前未有文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)腫瘤位置對(duì)預(yù)后的影響，而且也沒(méi)有研究評(píng)價(jià)腫瘤位置對(duì)預(yù)后的影響。26例上段食管癌患者中有7例（27%）發(fā)生了頸胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而111例中下段食管癌患者中只有8例（7%）發(fā)生了經(jīng)胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于上段食管癌進(jìn)行完全的胸部淋巴結(jié)清掃有技術(shù)上的困難，這可能是上段食管癌預(yù)后差的原因。 一般而言，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的粘膜下食管癌往往預(yù)后不佳。雖然單變量和多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后的預(yù)后因子，但是在目前研究顯示，對(duì)于粘膜下食管鱗癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并沒(méi)有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。 目前一項(xiàng)研究報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和陰性在生存率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究者認(rèn)為食管切除術(shù)中的淋巴結(jié)清掃范圍與大部分早期研究不同（例如經(jīng)膈肌食管切除的局限性淋巴結(jié)清掃）。 本研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的SM1/2組5年總體生存率為83.6%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的SM1/2組5年總體生存率為82.7%，兩組的預(yù)后在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異。但是，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和陰性的SM3組5年總體生存率分別為為41.7%、73.7%（P=0.0311），提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的SM3預(yù)后更差。正如研究者提出的，SM1/2與SM3食管癌在解剖學(xué)和腫瘤學(xué)特征上存在差異；該差異正好解釋了為什么許多SM1/2食管癌即使發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤仍為局部疾病；而當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)深度達(dá)到SM3，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性導(dǎo)致食管癌發(fā)展為全身性疾病。 因此，研究者提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的SM3預(yù)后差?；谏鲜隹紤]，研究者認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是SM3的預(yù)后因子，但并不是所有粘膜下層食管的預(yù)后因子。同時(shí)，從2015開始，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受術(shù)后輔助化療和長(zhǎng)期隨訪，可以減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)生存率的影響。 即使有高質(zhì)量的人群篩選，單中心仍是本研究的不足。作為一項(xiàng)手術(shù)系列研究，本研究并未提及研究的可操作性。 總之，上段和SM3食管鱗癌的預(yù)后不佳。最近一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示應(yīng)用順鉑和5氟尿嘧啶的新輔助化療，可以提高II 、III期、T1b食管癌的術(shù)后總體生存率。雖然界定腫瘤浸潤(rùn)粘膜下層的深度是困難的，但是對(duì)于有可疑深層浸潤(rùn)或上段粘膜下層食管鱗癌的患者進(jìn)行新輔助化療可以改善預(yù)后。但新輔助化療的療效需要通過(guò)進(jìn)一步前瞻性臨床研究進(jìn)行評(píng)估。 注：感謝來(lái)自浙江省臺(tái)州醫(yī)院的Bavaria翻譯，Rock審校 原文題目：Clinicopathologic Features of SubmucosalEsophageal Squamous Cell Carcinoma
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