而今，由美國國家衛(wèi)生研究院（US National Institutes of Health）和著名制藥公司賽諾菲（Sanofi）聯(lián)手，來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）以及麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們通力合作，合成了“三合一”廣譜中和抗體。

這種三特異抗體可以分別識(shí)別病毒的三個(gè)關(guān)鍵區(qū)域，中和 99% 的已有 HIV 毒株，對(duì)實(shí)驗(yàn)恒河猴的保護(hù)率更是高達(dá) 100%，未來或可成為高效廣譜的長效藥物和有效預(yù)防手段。該研究發(fā)表在 9 月 20 日的《科學(xué)》雜志上，這種三特異廣譜中和抗體預(yù)計(jì)將于 2018 年開展臨床試驗(yàn)。

“該抗體比以往自然界發(fā)現(xiàn)的任何一種抗體都廣泛而有效”，Sanofi 的首席科學(xué)家，同時(shí)也是該項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人之一的 Gary Nabel 博士在接受 BBC 采訪時(shí)說到。

中和抗體是通過抑制乃至中和抗原或感染源的生化功能，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)。對(duì)于人類來講，在 HIV 感染后只有 10% 左右的人會(huì)產(chǎn)生中和抗體，產(chǎn)生廣譜中和抗體的只有 1% 左右，目前個(gè)體自然產(chǎn)生的抗體最多可以抵御 90% 的 HIV 毒株。

 圖丨 Sanofi 的首席科學(xué)官 Gary Nabel 博士

“我們的抗體只用很小的劑量，就差不多可以中和 99% 的 HIV 毒株”，Gary Nabel 言語中難掩自豪和喜悅，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果更是讓人眼前一亮——8 只實(shí)驗(yàn)恒河猴在注射三特異中和抗體后，無一感染，保護(hù)率達(dá)到 100%。

艾滋病之所以難以治愈，和他的病毒結(jié)構(gòu)很有很大關(guān)系——HIV 是一種潛伏期極長的 RNA 病毒，直徑約 120 納米，呈 20 面體，病毒表面嵌有蛋白 gp120 與 gp41。

實(shí)際上，HIV 是一種 RNA 病毒，它會(huì)通過使用逆轉(zhuǎn)錄酶將 RNA 整合到宿主基因組內(nèi)，而目前的抗病毒治療并沒有辦法將病毒根除，而且由于其極高的突變性，病毒很快就會(huì)對(duì)單一療法產(chǎn)生抗藥性。由于病毒基因的多變性及很難產(chǎn)生廣譜中和抗體，艾滋病疫苗的發(fā)展之路一直以來都困難重重，充滿挑戰(zhàn)。

盡管自然產(chǎn)生的單一的中和抗體價(jià)效不高，但卻可以識(shí)別病毒胞膜上的的“漏洞”，這為科學(xué)家們提供了研究思路，比如 CD4 結(jié)合位點(diǎn)（CD4 binding site），HIV-1 病毒就是利用這個(gè)蛋白進(jìn)入 T 細(xì)胞的。

“我們猜測將多個(gè)可識(shí)別不同抗原決定簇的組合在一起，可能會(huì)提高對(duì) HIV-1 病毒的中和范圍及強(qiáng)度”，Gary Nabel 在論文中如此陳述實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的初衷。

圖丨三特異廣譜中和抗體示意圖

在這個(gè)思路下，研究者合成了分別由 VRC01，PGDM1400 及 10E8v4 這三種抗體組成的新抗體——三特異廣譜中和抗體，可分別識(shí)別 HIV 病毒的重要圍護(hù)結(jié)構(gòu)：CD4 結(jié)合位點(diǎn)，膜近外側(cè)區(qū)（membrane proximal external region, MPER）及 V1V2 葡聚糖位點(diǎn)（glycan site）。

在病毒實(shí)驗(yàn)中，該三特異廣譜中和抗體可以中和 208 種 HIV 毒株中的 204 種，中和率接近 99%。

在接下來的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，科研人員選擇了恒河猴，即普通獼猴作為動(dòng)物模型。與小鼠相比，恒河猴的病毒載量和異質(zhì)化程度也更高，病情也與人感染 HIV-1 病毒后比較相似，這些都是小鼠無法比擬的。

實(shí)驗(yàn)共分為三組進(jìn)行，首先分別給每組恒河猴注射 VRC01、PGDM1400 及三特異中和抗體。5 天后，研究人員同時(shí)向三組動(dòng)物注射兩種不同 SHIV 病毒，這兩種 SHIV 病毒可分別被 VRC01 和 PGDM1400 中和。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了 Nabel 的猜測，分別注射了單一中和抗體的恒河猴均被感染，而注射了三特異中和抗體的 8 只恒河猴全部安然無恙，保護(hù)率高達(dá) 100%。

事實(shí)上，交出廣譜中和抗體滿意答卷的可不只是科學(xué)家。今年 7 月 20 日發(fā)表在《自然》雜志上的文章中，同樣是斯克里普斯研究所的研究者們發(fā)表了重大發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)，向家牛注射 HIV 包膜的模仿蛋白 BG505 SOSIP 蛋白時(shí)，家?？煽焖佼a(chǎn)生廣譜中和抗體，該抗體對(duì) HIV 毒株的中和率高達(dá) 96%，但接受測試的 HIV 毒株只有 117 種。

圖丨Linda-Gail Bekker 教授

“這項(xiàng)研究描述了一個(gè)令人興奮的巨大突破”，世界艾滋病大會(huì)主席 Linda-Gail Bekker 說到，“作為一名科研工作者，我很期待他的臨床試驗(yàn)結(jié)果，作為一名在非洲工作的醫(yī)生，我更是急切的想確定它在人類上的應(yīng)用效果?！?/span>

“這些合成的超級(jí)抗體似乎可以有更多我們想象不到的應(yīng)用”，Bekker 的觀念和 Nabel 不謀而合，Nabel 認(rèn)為三特異抗體的意義不僅限于艾滋病治療，更加可以構(gòu)建了一個(gè)多靶標(biāo)位于同蛋白的平臺(tái)，未來可能會(huì)為如感染、癌癥或自身免疫等多樣化疾病的治療上打開一道大門。

不過值得注意的是，這項(xiàng)研究仍然處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。和幾種目前已經(jīng)進(jìn)入I期或者II期臨床試驗(yàn)的艾滋病疫苗相比，這種新型疫苗對(duì)人類的有效性和安全性仍有待更多的檢驗(yàn)。

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校審：黃珊

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