作者：Dr.韋

干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，給多種疾病的治療帶來了新局面。近期，有讀者在博雅干細(xì)胞平臺留言，希望了解干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。本文對干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行了梳理，希望能夠有所幫助。

糖尿病相關(guān)的代謝紊亂引起大量的并發(fā)癥，包括心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎病和創(chuàng)傷愈合不良等。這些并發(fā)癥降低了患者的生活質(zhì)量，并可能導(dǎo)致死亡。干細(xì)胞通過釋放可溶性生長因子和細(xì)胞因子來刺激新血管的形成和調(diào)節(jié)炎癥，為糖尿病并發(fā)癥提供了很有前途的方法。此外，基于自體細(xì)胞的方法是免疫排斥反應(yīng)最小化的理想途徑。

目前，造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞是應(yīng)用最為廣泛的兩類干細(xì)胞。

造血干細(xì)胞可以成熟發(fā)育為血液系統(tǒng)中的所有類型細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞參與組織再生，能夠發(fā)育成為骨、軟骨、心臟、大腦和腎臟等多種器官。最近的研究表明，造血干細(xì)胞在糖尿病血管并發(fā)癥的治療中十分具有潛力，包括視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、傷口愈合、勃起功能障礙等；間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病并發(fā)癥中潛力巨大[1]。

干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥

糖尿病血管并發(fā)癥涉及的范圍很廣，其確切原因和機(jī)制目前尚未被確定。不過最近研究顯示，內(nèi)皮功能障礙可能是主要誘發(fā)因素[2]。這種類型的功能障礙主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞對應(yīng)激和缺血的反應(yīng)受損，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞不再生，通透性增加導(dǎo)致血管生成不良，加重了糖尿病血管并發(fā)癥?？蒲腥藛T曾設(shè)想，如果能有效地進(jìn)行內(nèi)皮祖細(xì)胞的體外修飾，有血管并發(fā)癥的糖尿病患者或許會受益于自體干細(xì)胞移植治療。這種方法為受損的血管提供了更好的修復(fù)機(jī)制。

心血管并發(fā)癥包括心臟和血管上的微血管病變、心肌病變、心臟自主神經(jīng)病變，是引起糖尿病死亡的首要原因。試驗發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植通過減少疤痕和改善心室功能應(yīng)答，來改善慢性缺血性心臟病患者的心臟重塑[3]。

糖尿病腎病是I型糖尿病的主要并發(fā)癥。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)可分化為腎細(xì)胞，并且有望對腎臟受損部分進(jìn)行修復(fù)?；诿庖咴缘?，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是理想的移植物。大量的研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以更好地控制血糖以及預(yù)防腎病的發(fā)展。除了間充質(zhì)干細(xì)胞，近年來誘導(dǎo)多能干細(xì)胞也被應(yīng)用至糖尿病腎病的治療研究中?？蒲腥藛T已經(jīng)證實，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以很容易并迅速地被誘導(dǎo)生成具有治療意義的腎細(xì)胞，在小鼠模型中能夠改善急性腎損傷[4]。

2016年，《中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志》報道了間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)糖尿病腎病的臨床案例，證實了經(jīng)胰背動脈、雙腎動脈介入及外周血靜脈移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病安全有效；與傳統(tǒng)的糖尿病腎病治療方法相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效更優(yōu)異[5]。

糖尿病神經(jīng)病變是最顯著的糖尿病并發(fā)癥之一，是指神經(jīng)因長久持續(xù)的高壓血糖而受損，20%-30%患者都會出現(xiàn)這種癥狀。在某些情況下，神經(jīng)病變可導(dǎo)致潰瘍，最終可能導(dǎo)致截肢。研究發(fā)現(xiàn)，給神經(jīng)病變的大鼠注射間充質(zhì)干細(xì)胞，可以改善糖尿病神經(jīng)性疼痛和促進(jìn)血管再生，增加神經(jīng)生存的機(jī)會[6]。

近年來，國內(nèi)外已經(jīng)開展臨床研究探討干細(xì)胞移植治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。2013年，中國學(xué)者觀察了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效，共有32名名糖尿病周圍神經(jīng)病變患者參與。結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀及神經(jīng)電生理，是一個安全、有效的糖尿病周圍神經(jīng)病變治療的新方法[7]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變是發(fā)達(dá)國家致盲的主要原因。與其他糖尿病并發(fā)癥一樣，嚴(yán)格的血糖控制雖然有幫助，但不能逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。視網(wǎng)膜病變是由于糖尿病中多種代謝紊亂引起的眼部血管紊亂所致。目前，已有臨床試驗評估了造血干細(xì)胞注射治療視網(wǎng)膜血管疾病的有效性和安全性。2名糖尿病視網(wǎng)膜病變患者注射造血干細(xì)胞后，視力出現(xiàn)了改善，治療12周后眼科指標(biāo)有了改善[8]。造血干細(xì)胞對糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機(jī)制尚不清楚，不過旁分泌信號被認(rèn)為是可能的機(jī)制。除了造血干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和脂肪基質(zhì)細(xì)胞均被應(yīng)用至糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究中。

三年前，中國研究者在《國際眼科雜志》上報道了自體干細(xì)胞移植術(shù)后糖尿病視網(wǎng)膜病變的變化分析。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，自體干細(xì)胞移植術(shù)后，穩(wěn)定的血糖水平和胰島功能的改善有助于穩(wěn)定或延緩視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[9]。

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，由糖尿病患者下肢血管病變、周圍神經(jīng)病變或感染等所致。據(jù)統(tǒng)計，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者因嚴(yán)重下肢缺血性疾病而截肢的發(fā)生概率要高40倍。干細(xì)胞在體內(nèi)能夠分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、分泌大量的促血管生成因子從而形成新生血管，因此在糖尿病足的治療中十分具有前景。

這也是目前干細(xì)胞治療臨床進(jìn)展最快的糖尿病并發(fā)癥。博雅控股集團(tuán)的海外子公司賽斯卡醫(yī)療目前已經(jīng)通過FDA審批，正在開展自體干細(xì)胞治療糖尿病足的臨床Ⅲ期實驗，成為離上市最近的干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥的項目。

2015年，《糖尿病臨床》雜志上報道了自體干細(xì)胞治療在缺血性糖尿病足病中的應(yīng)用[10]，比較了自體干細(xì)胞治療和經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療缺血性糖尿病足病的效果。共有84名缺血性糖尿病足病參與了本次臨床試驗，其中31名接受了自體干細(xì)胞治療，28名接受了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)，24例無法或不愿接受經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)或自體干細(xì)胞治療的患者作為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自體干細(xì)胞治療和經(jīng)皮腔內(nèi)血管形成術(shù)治療均能顯著降低缺血性糖尿病足病患者的截肢率，自體干細(xì)胞治療對于潰瘍愈合有更顯著的療效。

展望

糖尿病并發(fā)癥對糖尿病患者的壽命和生活質(zhì)量造成了很大的影響。干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，給糖尿病及其并發(fā)癥的治療帶來了新希望。目前，利用干細(xì)胞來治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究正在廣泛開展，相信未來，更多的糖尿病患者會受益于此項技術(shù)。

近年來，國內(nèi)大量的研究機(jī)構(gòu)投入干細(xì)胞行業(yè)，國家政策也在逐年完善。在國家的大力支持下，企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)以及醫(yī)院合作越來越廣，我國干細(xì)胞行業(yè)的未來值得期待。博雅干細(xì)胞致力于用干細(xì)胞技術(shù)造福人類，正在與國內(nèi)近40家三甲醫(yī)院展開合作，共同推進(jìn)干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn):

【1】Stem Cells for Diabetes Complications: A Future Potential Cure，doi:  10.5041/RMMJ.10283

【2】Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I.  doi: 10.1093/eurheartj/eht149

【3】Does transendocardial injection of mesenchymal stem cells improve myocardial function locally or globally?: An analysis from the Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis (POSEIDON) randomized trial. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302854

【4】Rapid and efficient differentiation of human pluripotent stem cells into intermediate mesoderm that forms tubules expressing kidney proximal tubular markers. doi: 10.1681/ASN.2013080831

【5】臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對糖尿病腎病的臨床觀察，《中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志:電子版》 , 2016 , 6 (2) :110-114

【6】Therapeutic potential of Mesenchymal Stem Cells for the treatment of diabetic peripheral neuropathy. doi: 10.1016/j.expneurol.2016.11.006

【7】臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察，《武警醫(yī)學(xué)》 , 2013 , 24 (05) :398-401

【8】 Improvement of ischaemic macular oedema after intravitreal injection of autologous bone marrow-derived haematopoietic stem cells. doi: 10.1111/aos.12473

【9】自體干細(xì)胞移植術(shù)后糖尿病視網(wǎng)膜病變的變化分析，《國際眼科雜志》 , 2014 , 14 (09) :1702-1704

【10】自體干細(xì)胞治療在缺血性糖尿病足病中的應(yīng)用，《糖尿病臨床》 , 2015 , 9 (8) :416-419