■谷田

美國(guó)食品和藥品管理局　(FDA)近日發(fā)表聲明：瑞士諾華公司的突破性CAR -T療法　CTL019 (商品名Kymriah )獲得批準(zhǔn)，用于治療25歲以下患者的復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。

這是全球正式獲批的首款CAR-T細(xì)胞療法，它能否點(diǎn)燃癌癥可能被治愈的希望之光呢？

什么是CAR-T療法

CAR-T療法，全稱為“嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞免疫療法”，是一種新興的腫瘤治療技術(shù)，曾被美國(guó)《科學(xué)》雜志評(píng)為2013年度十大科學(xué)突破之首。

作為癌癥免疫治療的關(guān)鍵組成部分，CAR-T療法的發(fā)展一直備受矚目。它不同于典型的小分子或生物治療，而是使用患者自己的細(xì)胞來(lái)定制的一種“活的細(xì)胞療法”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它通過(guò)采集患者的外周血并提取T細(xì)胞，在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行生物技術(shù)改造，為其裝上能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)航儀”———嵌合抗原受體　(CAR)后，再將這類修飾過(guò)的T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。它就像是精準(zhǔn)制導(dǎo)的藥物炸彈，能快速識(shí)別癌細(xì)胞并與之結(jié)合，同時(shí)快速激活T細(xì)胞啟動(dòng)“爆炸”程序，發(fā)揮特異的抗癌效果　(見(jiàn)圖表:CAR-T細(xì)胞的工作原理)。

ALL是一種病發(fā)于淋巴細(xì)胞的癌癥。在ALL患者中，異常細(xì)胞會(huì)在骨髓中大量增殖，影響紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等其他正常血細(xì)胞的生成。因此，患者會(huì)出現(xiàn)貧血、瘀青、易出血等癥狀。在美國(guó)小于15歲的兒童中，ALL也是最為常見(jiàn)的癌癥之一。盡管近年來(lái)在兒童及青少年ALL的治療上有了顯著進(jìn)步，對(duì)于那些難治或病情復(fù)發(fā)的患者來(lái)說(shuō)，有效的治療方案依然有限。

近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤方面取得了令人振奮的成效。全球第一位接受實(shí)驗(yàn)性CAR-T療法的兒童患者艾米麗·懷特黑德現(xiàn)在已經(jīng)12歲了。

2012年，7歲的美國(guó)女孩艾米麗在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病兩次復(fù)發(fā)后，接受了CAR-T療法的臨床試驗(yàn)。治療后她體內(nèi)的癌細(xì)胞消失，至今已5年沒(méi)有復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在的艾米麗身體健康，能像其他正常孩子一樣享受生活，她的故事激勵(lì)著無(wú)數(shù)科研工作者投身到CAR-T研究中去。

幾度叫停的發(fā)展歷程

2012年8月，瑞士諾華公司與美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)達(dá)成合作協(xié)議，獲得授權(quán)開(kāi)發(fā)基于賓大研究成果的CAR-T細(xì)胞療法。賓大的研究團(tuán)隊(duì)于2011年8月在　《新英格蘭醫(yī)學(xué)》　和《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》　雜志上發(fā)表的論文，首次顯示出CAR-T細(xì)胞在治療慢性淋巴細(xì)胞白血病方面的顯著療效。

為確保當(dāng)時(shí)技術(shù)還不成熟的CAR-T細(xì)胞療法在研發(fā)初期不被淹沒(méi)在諾華的眾多項(xiàng)目之中，諾華專門(mén)成立了獨(dú)立的基因和細(xì)胞療法團(tuán)隊(duì)，這也是CAR-T細(xì)胞療法能得以快速推進(jìn)的一個(gè)重要原因。

2016年8月，諾華的CAR-T細(xì)胞療法技術(shù)日漸成熟，開(kāi)始全力推動(dòng)CTL019治療兒童和青少年中復(fù)發(fā)和難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的研發(fā)。一項(xiàng)針對(duì)63名患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，83%的患者在接受這一療法3個(gè)月后，病情得到緩解?；颊呓邮苤委熞荒旰蟮膹?fù)發(fā)率為64%，存活率為79%。一些媒體在評(píng)價(jià)CAR-T療法時(shí)說(shuō)：“這種療法意味著癌癥已經(jīng)不是不治之癥了”“它開(kāi)啟了基因治療新篇章”。

但嚴(yán)格地講，這項(xiàng)試驗(yàn)還存在著很多不足：參與者的例數(shù)不多，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的意義并不明顯；沒(méi)有明確說(shuō)明是臨床幾期試驗(yàn)；患者只是病情有緩解，而不是治愈；甚至大部分病人　(64%)　治療一年后還會(huì)復(fù)發(fā)，療效尚不十分理想。

目前，臨床上針對(duì)ALL的常規(guī)治療方法是聯(lián)合使用藥物化療，對(duì)兒童的治療效果較好，五年生存率達(dá)80%；成人ALL初期治療完全緩解率可達(dá)70%以上，約30%左右患者有望治愈。

諾華公司的CAR-T療法即便以存活率79%而言，也還沒(méi)有達(dá)到聯(lián)合化療的存活率　(80%)。但和傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療相比，CAR-T療法的靶向性更強(qiáng)，毒副作用更小。

用CAR改造的T細(xì)胞現(xiàn)已發(fā)展到第三代，走過(guò)了抗腫瘤活性在體內(nèi)受到限制、激活T細(xì)胞無(wú)能、無(wú)法令腫瘤持續(xù)消退、靶向性促使炎癥細(xì)胞因子大量釋放等坎坷歷程，國(guó)際上領(lǐng)跑CAR-T研究“三巨頭”之一的朱諾(Juno)　公司因多例患者死亡事件而被叫停研究，其研發(fā)的第二代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品也因此夭折。但與此同時(shí)，CAR-T細(xì)胞出色的存續(xù)、擴(kuò)增和病灶靶向遷移能力也一次次被證實(shí)。

未來(lái)的挑戰(zhàn)

腫瘤免疫治療的終極目標(biāo)，是在治愈癌癥的同時(shí)避免傳統(tǒng)治療的毒副作用，CAR-T細(xì)胞的早期臨床研究已使這一目標(biāo)不再遙不可及。但未來(lái)CAR-T療法仍面臨諸多挑戰(zhàn)———

在副作用方面，CAR-T細(xì)胞的潛在毒性是臨床應(yīng)用的主要障礙之一，因?yàn)樵谠鰪?qiáng)CAR-T細(xì)胞殺傷功能的同時(shí)，也可能提高它的毒性；由于CAR-T技術(shù)需要對(duì)患者自身T細(xì)胞進(jìn)行重新“編輯”及“回輸”，在這一過(guò)程中，免疫系統(tǒng)可能會(huì)被過(guò)度激活而攻擊機(jī)體，引起十分兇險(xiǎn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，而神經(jīng)毒性及嚴(yán)重的腦水腫也會(huì)導(dǎo)致死亡事件的發(fā)生。

在制備周期方面，CAR-T細(xì)胞從“提取”到“包裝”的生產(chǎn)過(guò)程耗時(shí)較長(zhǎng)，導(dǎo)致部分患者的腫瘤在生產(chǎn)細(xì)胞的窗口期進(jìn)一步惡化。

在有效性方面，CAR-T療法的長(zhǎng)

期療效仍需進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察。此外，推進(jìn)CAR-T療法對(duì)實(shí)體瘤的治療，可能是最困難的一個(gè)研發(fā)方向，因?yàn)槟壳癈AR-T療法對(duì)實(shí)體瘤的療效差強(qiáng)人意。諾華已經(jīng)構(gòu)建了靶向卵巢癌和其它實(shí)體瘤的CAR-T療法，并且正在將這些療法推向臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的結(jié)果將決定CAR-T療法在治療實(shí)體瘤方面的前景。

CAR-T療法是否能徹底治愈癌癥，現(xiàn)在下結(jié)論還為時(shí)過(guò)早，但它的早期成功是無(wú)可置疑的。隨著科學(xué)家們不斷改良這一技術(shù)，我們有理由繼續(xù)期待它將帶來(lái)更多好消息。

國(guó)際CAR-T領(lǐng)跑企業(yè)技術(shù)發(fā)展節(jié)點(diǎn)

2014.7

諾華的CTL019獲得FDA突破性療法認(rèn)證

2014.11

朱諾的JCAR015獲得FDA突破性療法認(rèn)證

2015.12

凱特與安進(jìn)共同研發(fā)的KTE-C19獲得

FDA突破性療法認(rèn)證

2016.7

朱諾的Ⅱ期臨床試驗(yàn)因患者死亡而被FDA叫停

2016.7

朱諾提交資料聲明將去除氟達(dá)拉濱，獲得FDA批準(zhǔn)重啟臨床試驗(yàn)

2016.8

諾華解散了其細(xì)胞與基因治療研究部門(mén)，并入腫瘤業(yè)務(wù)部門(mén)

2016.11

朱諾再次宣布因患者死亡而暫停臨床試驗(yàn)

2017.3

朱諾宣布終止JCAR015項(xiàng)目

2017.4

凱特的KTE-C19在4月底出現(xiàn)1例患者死亡

2017.7.12

諾華的CTL019獲得FDA腫瘤藥物專家

咨詢委員會(huì)的一致推薦

2017.8.28

凱特被美國(guó)生物科技巨頭吉利德科學(xué)公司收購(gòu)

2017.8.30

諾華的CTL019正式獲批上市，商品名為Kymriah