某腫瘤科大夫希望了解CT對某腫瘤的診斷準確性，他查閱了很多國內(nèi)外文獻，發(fā)現(xiàn)文獻中各研究樣本量都偏小，且對該方法的準確性評價結(jié)果不一，因此想通過Meta分析的方法對其準確性進行較為可靠的評價。通過對相關(guān)文獻的檢索，共獲得以下數(shù)據(jù)：

表1 部分研究數(shù)據(jù)

變量意義及賦值情況如下：

表2 變量意義與賦值情況

要進行診斷試驗準確性的Meta分析，至少應(yīng)當(dāng)收集真陽性、假陽性、假陰性與真陰性的人數(shù)。然而，Meta分析并不是簡單的進行數(shù)據(jù)的加權(quán)合并，因為各研究結(jié)果不同的原因通常不僅僅是因為樣本量小造成的結(jié)果不穩(wěn)定，還可能是因為研究的設(shè)計、執(zhí)行等多方面的因素存在差異所導(dǎo)致，因此Meta分析的一個重要的任務(wù)便是對可能的因素進行探討，找出文獻結(jié)果不一的原因，這也是證據(jù)評價的過程。

表1中，是否是前瞻性研究（predesign）、金標(biāo)準是否是同一個（samemth）、是否詳細描述待評價試驗（index）、是否詳細描述金標(biāo)準（reftest）和是否詳細描述待評價人群（subject）是本研究中研究者認為可能的影響因素。

1. 安裝分析包

一般認為，診斷試驗準確性的數(shù)據(jù)異質(zhì)性比較明顯，因此推薦使用隨機效應(yīng)模型進行分析。Stata中有專門針對診斷試驗準確性Meta分析的分析包midas和metandi，均是采用兩水平的隨機效應(yīng)模型進行分析。由于后者不支持meta回歸功能，因此本文僅介紹midas包的使用。

在command窗口，依次輸入以下命令，安裝必需的分析包：

ssc install midas

ssc install mylabels

2. 數(shù)據(jù)錄入

在Stata窗口點擊數(shù)據(jù)編輯按鈕，彈出數(shù)據(jù)編輯窗口。

在變量名位置雙擊，彈出新建變量窗口。

如果變量是字符型，則變量類型（Variable type）選擇str，是數(shù)值型則選擇double（小數(shù)）或int（整數(shù)）。設(shè)定好變量名后，從excel中將數(shù)據(jù)復(fù)制到新建變量窗口中即可，部分數(shù)據(jù)如下圖。

3. 合并點值

點值：點值指的是靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比。一般診斷試驗判斷陽性、陰性的標(biāo)準變化時，其準確性也會發(fā)生變化，因此點值的合并適用于各原始數(shù)據(jù)都來自于同一閾值的情況。

在command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, res(sum)

回車后，結(jié)果界面會輸出上述五個指標(biāo)的合并值及置信區(qū)間。

4. 繪制森林圖

森林圖可以直觀地展示納入的各研究的結(jié)果差異情況。

command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, id(author year) ms(0.75) ford fors bfor(dss)

回車后，Stata輸出圖形如下：

命令中的0.75是設(shè)定森林圖中黑點大小的，讀者可以自己換做其他數(shù)值。

從森林圖中可以看出，靈敏度的Q檢驗P<>，說明納入研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義，I²統(tǒng)計量為78.58%，說明異質(zhì)性占比較大（I²超過50%即認為異質(zhì)性較為明顯）。同樣特異度的Q檢驗P=0.01，說明納入研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義，而I²統(tǒng)計量為43.57%，說明有輕度的異質(zhì)性。

（注：Q檢驗用來從統(tǒng)計學(xué)角度說明異質(zhì)性是否存在，而I²統(tǒng)計量用來衡量異質(zhì)性的大小，一般Q檢驗的P值越小，I²統(tǒng)計量越大。）除了運用統(tǒng)計學(xué)方法對異質(zhì)性進行描述外，作者還可以直接通過森林圖各數(shù)值的排列整齊情況進行定性的判斷，該方法相對主觀，可以與統(tǒng)計學(xué)方法相結(jié)合。

另外，Stata輸出的圖形可以進入編輯模式進行詳細設(shè)置（如插入標(biāo)題，調(diào)節(jié)字體等）。

5. 合并ROC曲線

當(dāng)各研究診斷試驗陽性、陰性判斷標(biāo)準存在差異時（判斷閾值不同），對點值直接合并來衡量診斷試驗的準確性大小并不合適，此時可以計算ROC曲線下面積（AUC）來衡量準確性在所有可能閾值下的平均水平。但在實際情況下，各原始研究有時不會明確告知其采用的判斷閾值，故閾值是否一致有時很難判斷，即便是各研究明確說明采用了某同一閾值，由于實際操作時的客觀或主觀差異，實際閾值也可能不同。因此ROC曲線還可以用來判斷各納入研究實際閾值是否存在明顯差異（是否存在明顯閾值效應(yīng)）。

所謂閾值，是指判斷診斷結(jié)果陽性還是陰性的標(biāo)準。標(biāo)準不同時，實驗的靈敏度和特異度會發(fā)生變化。通常標(biāo)準越寬松，靈敏度越高，特異度越低，（1-特異度）則越高。所以，當(dāng)綜合考察納入的各個診斷試驗原始研究時，如果隨著靈敏度增大，1-特異度也增大，可以提示這些診斷試驗原始研究采用了多個標(biāo)準。存在多個標(biāo)準則稱為存在閾值效應(yīng)。

在command窗口中輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, plot sroc(both)

首先從ROC圖來看，靈敏度的變異程度更大，而特異度要小一些。森林圖及I2統(tǒng)計量也能說明此特征。另外ROC圖中，各數(shù)據(jù)點呈現(xiàn)“肩臂”狀，提示納入的各研究可能存在閾值效應(yīng)。所謂“肩臂”狀，是指靈敏度隨著（1-特異度）增大而增大，各點呈曲線趨勢，類似于人的肩膀。Stata結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）大小為0.88。

需要注意的是，如果從納入的研究中無法明確得知各研究的判斷閾值是否不同，一般點值和ROC曲線都要進行合并。此時的ROC曲線用于探索是否存在此種效應(yīng)，以確定合并的點值所代表的意義，并給出整體上的準確性衡量指標(biāo)（AUC）。如果可以明確得知存在閾值效應(yīng)，那么合并的點值僅是各納入研究所采用的閾值下靈敏度、特異度或其他點值指標(biāo)的平均值，此時如果通過點值進行兩種診斷試驗準確性的比較就會存在可比性的問題。

6. Meta回歸

Meta回歸是用來探究異質(zhì)性來源的重要手段。Stata可對分類型或連續(xù)型自變量進行單因素的回歸分析（實際上就是亞組分析）。

command中輸入如下命令：

midas tp fp fn tn, reg(prodesign samemth index reftest subject)

reg后的括號中為要回歸的自變量。Stata會分別給出靈敏度和特異度的單因素回歸結(jié)果：

結(jié)果給出的是每個自變量所分成的亞組單獨合并的結(jié)果，以及亞組間差異的統(tǒng)計學(xué)檢驗P值。

同時給出圖形：

從結(jié)果看出，對于靈敏度，僅有subject變量有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01），說明對待評價人群特征描述詳細的和不詳細的研究得到的靈敏度結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)的顯著不同，而對于特異度，五個自變量均有統(tǒng)計學(xué)意義。

7. 發(fā)表偏倚評價

已發(fā)表的研究結(jié)果可能和未能發(fā)表的研究結(jié)果存在差異，可以對此進行發(fā)表偏倚的檢驗。在command窗口輸入以下命令：

midas tp fp fn tn, pubbias

Stata會給出漏斗圖，且不對稱檢驗結(jié)果P<>

注意，對于診斷試驗準確性的Meta分析，發(fā)表偏倚的檢測方法僅限于Deek’s法，其他方法假陽性率太高（如干預(yù)類研究常用的Egger、Begg、Harbord和 Peters檢驗）。

CT診斷某腫瘤靈敏度合并值為0.73，95%CI（0.64-0.80），特異度合并值為0.85，95%CI（0.82-0.88），AUC為0.88，95%CI（0.85-0.91）。

1. 診斷試驗準確性的Meta分析過程與其他Meta分析過程一致，但具體的分析模型存在明顯不同。

2. 診斷試驗準確性的Meta分析模型比較多，相應(yīng)軟件也比較多，各有優(yōu)缺點。Meta-disc軟件操作非常簡單，但其功能也較為有限。Stata中midas的meta回歸無法同時調(diào)整多個變量，若要實現(xiàn)此功能，需使用SAS軟件nlmixed過程，具體程序可以參考Cochrane官網(wǎng)發(fā)布的診斷試驗Meta分析指南第十章（http://methods./sdt/handbook-dta-reviews）。要進行高質(zhì)量的診斷試驗準確性Meta分析，推薦閱讀該Cochrane指南。

（如果你想使用文中數(shù)據(jù)進行練習(xí)，請隨時給小咖（微信：xys2016ykf）發(fā)消息，小咖將原始數(shù)據(jù)發(fā)給你。）

關(guān)注醫(yī)咖會，一起學(xué)習(xí)研究方法吧~