氯氮平是第二代抗精神病藥物，用于治療難治性精神分裂癥。它具有眾所周知的副作用，包括粒細胞缺乏癥，癲癇發(fā)作，體重增加，心肌病，直立性低血壓，流涎，鎮(zhèn)靜，便秘，高血糖癥和血脂異常，而錐體外系癥狀如遲發(fā)性運動障礙相對較少。

盡管有大量病例報告描述氯氮平引起成人口吃，但在以前的病例報告中只有一例描述是關(guān)于青少年人群。Murphy等報道了654名接受氯氮平的愛爾蘭患者中氯氮平引起的口吃發(fā)生率為0.92％。據(jù)報道，氯氮平誘發(fā)的口吃具有劑量依賴性，隨著劑量升高風險增加。

在氯氮平治療期間同時采用鋰療法已被證明可以增強抗精神病藥的神經(jīng)毒性作用，這可能在降低癲癇發(fā)作方面發(fā)揮間接作用。抗精神病藥與鋰的組合已經(jīng)數(shù)十年在臨床上用于以增強治療反應率。

病例報告

患者，白種人，男性，16歲，病史為1型糖尿?。ㄔ\斷時10歲），糖尿病酮癥酸中毒史（DKA）伴間歇性幻覺，胃食管反流（診斷時10歲），沒有任何癲癇發(fā)作史的腦挫傷（診斷時14歲），偶爾使用可卡因。在進行初步精神病學評估時，患者承認有DKA并有持續(xù)視覺幻覺，持續(xù)長達48小時，即使給予充分的葡萄糖，癥狀依然沒有緩解。他的幻覺癥狀包括聽到尖叫或聲音，這些聲音讓他傷害自己或他人。

在發(fā)病年間，患者的精神藥物治療史包括阿立哌唑、利培酮、奧氮平、氟哌啶醇、雙丙戊酸鈉、苯托品、氯硝西泮、氟西汀和西酞普蘭。藥物治療方案的改變包括耐受性差、癥狀加重或最大劑量反應不足。由于其他抗精神病藥物效果一般，患者開始服用氯氮平。同時服用的其他藥物包括鋰、西酞普蘭、氯硝西泮和阿替洛爾。在氯氮平治療第38天，氯氮平劑量為100mg/d，患者的聽覺視覺幻覺有所改善，沒有錐體外系癥狀，非正常非自愿運動量表（AIMS）評分為零。

隨后，氯氮平劑量逐漸升高，在第77天，氯氮平每日劑量為350mg，患者出現(xiàn)罕見的少發(fā)性口面運動障礙，伴有口周抽搐。由于患者精神分裂癥癥狀持續(xù)改善，劑量繼續(xù)升高。然而，由于對副作用潛在惡化的擔憂，患者和父母要求以較慢的速度進行劑量升高。然后在第109天，氯氮平每天劑量為400mg，患者持續(xù)口吃。患者及其母親報道說，以往有焦慮相關(guān)的間歇性口吃，每幾個月發(fā)生一次，每次持續(xù)數(shù)分鐘。而在氯氮平劑量為400mg時口吃顯著惡化，且口吃現(xiàn)在是持續(xù)的，不再與心情有關(guān)。

第134天，患者有持續(xù)輕度間歇性口周抽搐和持續(xù)口吃，進行腦電圖，研究顯示異常覺醒和睡眠EEG，并表明有癲癇活動。由于這種活動具有間歇性，因此稱之為“微癲癇發(fā)作”（micro-seizure）。盡管口吃惡化，但為了控制精神病癥狀及自殺想法，仍采用相同劑量的氯氮平，患者的功能也恢復至基線水平。由于氯氮平有可能增加鋰的副作用，因此推薦將鋰替換為雙丙戊酸鈉。然而，患者和家長拒絕，原因是之前服用雙丙戊酸鈉并沒有起效。由于之后口吃癥狀不斷惡化，患者和家屬同意上述方案。在服用4周雙丙戊酸鈉500mg BID后，患者報告了口周抽搐和口吃得到改善。

目前患者正在服用氯氮平和雙丙戊酸鈉聯(lián)合治療，并繼續(xù)接受來自兒科醫(yī)生，兒童和青少年精神科醫(yī)生、神經(jīng)病學家和語言病理學家的協(xié)同治療。氯氮平治療開始后，患者還沒有進一步的精神科住院治療。

討論

早發(fā)性精神分裂癥的發(fā)病率為每1000例有1-2例，與嚴重的腦異常，心理社會功能差，臨床結(jié)果較差有關(guān)。由于情況復雜化，與成人發(fā)病的精神分裂癥相比，青少年更容易面臨社會排斥。

氯氮平在治療難治性精神分裂癥方面是有效的，但其一些副作用如口吃可能會加重青少年患者群體的社會功能障礙。據(jù)報道，口吃是第一代和第二代抗精神病藥物產(chǎn)生的副作用之一，包括氯氮平。此外，氯氮平引起的口吃與微癲癇發(fā)作相關(guān)。

在Horga等人的病例報告中，氯氮平每天350mg，氯米帕明225mg會導致肌陣攣性語言障礙，隨后出現(xiàn)廣泛性強直性陣發(fā)性發(fā)作。在Duggal等的另一例報告中，當氯氮平的劑量每天增加到300mg時，患者發(fā)展為口吃，當氯氮平劑量每天增加到425mg時，最終發(fā)展出強直陣攣性發(fā)作。

有報道指出，氯氮平誘發(fā)癲癇沒有顯示異常腦電圖，且盡管抗癲癇治療可能在預防強直性陣攣性發(fā)作中起作用，但對氯氮平引起的口吃作用尚不清楚。因此，對于任何新出現(xiàn)的癲癇發(fā)作跡象，對患者進行監(jiān)測是有必要的。

由于氯氮平在患有精神病的兒科人群中的使用增加，導致隨后報告的不良藥物反應發(fā)生率增加，甚至出現(xiàn)罕見副作用（如微癲癇發(fā)作和口吃）。這些患者往往面臨更高的精神病藥物使用時間。因此，臨床醫(yī)生需要更加謹慎的辨別微癲癇發(fā)作和口吃與錐體外系癥狀或聲帶問題，降低氯氮平劑量增加的速度，并密切監(jiān)測癲癇發(fā)作。治療癲癇發(fā)作與抗癲癇藥物也可能是必要的，特別是因為微癲癇發(fā)作可能是廣泛性強直陣攣性發(fā)作發(fā)展的危險因素。

圖片來源：網(wǎng)絡

參考文獻

Vivekananda Rachamallu, Ayman Haq, et al. Clozapine-Induced Micro-Seizures, Orofacial Dyskinesia and Speech Dysfluency in an Adolescent with Treatment-Resistant Early Onset Schizophrenia on Concurrent Lithium Therapy. Case Report in Psychiatry. 2017