動(dòng)脈瘤起源于一系列的事件，首先是內(nèi)皮細(xì)胞的激活，導(dǎo)致炎癥過(guò)程，最終導(dǎo)致動(dòng)脈壁的完整性喪失。已識(shí)別出了包括巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，以及它們的效應(yīng)分子(如趨化因子和炎性細(xì)胞因子)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 等參與了這一連串事件的因子。

tPA（組織型纖溶酶原激活劑）是一種由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和釋放的絲氨酸蛋白酶，它通過(guò)激活纖溶酶原來(lái)表現(xiàn)其溶解纖維蛋白的作用。有趣的是，在動(dòng)脈瘤中觀察到tPA的表達(dá)增加。此外，眾所周知的，tPA-纖溶蛋白酶軸能促進(jìn)炎癥過(guò)程和增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)退化，這兩者已知都有助于IA生成。由于IA與炎癥過(guò)程和細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)密切相關(guān)，因此有研究者假設(shè)tPA可以促進(jìn)IA的形成或破裂，并為此進(jìn)行了研究以驗(yàn)證這一假設(shè)。

研究者采取了小鼠和人類(lèi)樣本，對(duì)其動(dòng)脈瘤壁內(nèi)的tPA及其主要底物進(jìn)行免疫熒光分析。然后比較了野生型、tPA-缺乏型和1型纖溶酶原激活劑抑制物-缺乏彈性蛋白酶小鼠模型中IA的形成與破裂。在tPA缺乏的小鼠中，通過(guò)對(duì)tPA的cDNA編碼進(jìn)行肝水動(dòng)力轉(zhuǎn)染，研究了血管和全省tPA的具體作用。使用磁共振成像對(duì)IA的形成和破裂進(jìn)行了28天的隨訪監(jiān)測(cè)。

研究發(fā)現(xiàn)，免疫熒光顯示動(dòng)脈瘤壁內(nèi)tPA表達(dá)增加。與野生型小鼠相比，tPA-缺乏的小鼠所患動(dòng)脈瘤及其癥狀性破裂的數(shù)量明顯降低。與此相反，它們?cè)诶w溶酶原激活物抑制劑缺乏小鼠中則較高。在tPA缺陷小鼠中，通過(guò)對(duì)tPA的cDNA編碼的肝水動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)染，可以選擇性地增加tPA循環(huán)水平，從而恢復(fù)其野生型表型。

圖1. 不同組別動(dòng)脈瘤發(fā)生的情況

圖2. 平均IA/存活小鼠

圖3. 動(dòng)脈瘤破裂的發(fā)生情況

總之，臨床前的研究表明，血液中的tPA是IA成的關(guān)鍵因素。因此，tPA應(yīng)該被視為一個(gè)可能的預(yù)防IA形成和破裂的新目標(biāo)。

原文信息：

Labeyrie PE，Goulay R, et al. Vascular Tissue-Type Plasminogen Activator Promotes Intracranial Aneurysm Formation. Stroke. 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.117.017305.