預(yù)防癡呆的干預(yù)措施

癡呆預(yù)防的可干預(yù)措施的存在并不意味著所有的癡呆都是可預(yù)防的，或者一旦干預(yù)措施建立起來就可以治愈癡呆,部分干預(yù)性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)體力活動、認(rèn)知訓(xùn)練或藥物（包括抗高血壓藥物）等可以減少癡呆發(fā)生率。以癡呆發(fā)生率作為觀察目標(biāo)意味著此類試驗(yàn)需要足夠大的樣本量，足夠長的隨訪周期。癡呆危險(xiǎn)因素的復(fù)雜性可能是大多數(shù)預(yù)防試驗(yàn)尚未得出結(jié)論的重要原因，這也說明了制定多模式預(yù)防策略的重要性。

1. 抗高血壓藥物

盡管大多數(shù)干預(yù)試驗(yàn)沒有取得顯著成果，但抗高血壓藥物是個(gè)例外。一項(xiàng)在年齡大于80歲無癡呆的高血壓（定義：160～200／<110mmHg）患者人群中開展的大型雙盲安慰劑對照研究中，參與者被隨機(jī)分配接受1.5mg緩釋吲達(dá)帕胺/2～4mg培哚普利或者安慰劑,研究因治療組卒中和死亡率降低被迫叫停，這意味著在對照組人群中繼續(xù)使用安慰劑是不合乎倫理規(guī)范的。然而，當(dāng)該研究與其他抗高血壓藥物的安慰劑對照試驗(yàn)共同納入薈萃分析時(shí)，提示抗高血壓治療可以降低癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.87, 95％CI 0.76～1.00）。同樣，另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示治療組認(rèn)知功能水平下降較對照組緩慢（加權(quán)平均差值：0.42，95％CI 0.30～0.53）。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究在60歲以上高血壓人群應(yīng)用尼群地平（10～40mg/d），可加用依那普利（5～20mg/d）或氫氯噻嗪（12.5～25mg/d），旨在將收縮壓控制在150mmHg以下，研究結(jié)果顯示與安慰劑組相比，治療組癡呆發(fā)病率降低。在通過強(qiáng)化血管管理預(yù)防癡呆（preDIVA）的試驗(yàn)中，也顯示出治療高血壓的重要性。嚴(yán)格管理血壓需權(quán)衡利弊，80歲以上人群的血壓目標(biāo)應(yīng)低于150/90mmHg。

2. 其他藥物

與抗高血壓藥物試驗(yàn)相反，非甾體抗炎藥物（NSAIDs）試驗(yàn)，口服降糖藥羅格列酮隨機(jī)對照試驗(yàn)（為期24周），雌激素替代治療試驗(yàn)，他汀類藥物應(yīng)用實(shí)驗(yàn)，維生素和銀杏提取物的試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。兩項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的研究（受試者年齡介于40～82歲，共26340人，其中11610例年齡在70歲以上，存在血管疾病的危險(xiǎn)因素）也得出了陰性結(jié)果，研究證據(jù)顯示他汀類藥物不能預(yù)防（亦不增加）癡呆風(fēng)險(xiǎn)。雖然幾項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均表明激素替代療法具有29～44％的抗癡呆保護(hù)作用，但是最近一項(xiàng)納入了觀察性研究和干預(yù)性研究的系統(tǒng)評價(jià)分析得出結(jié)論，激素替代治療對癡呆既無益亦無害，而對于健康狀況不佳的婦女可能存在不利影響，特別是心血管疾病和糖尿病患者。目前尚不推薦使用激素替代療法來預(yù)防癡呆，但是圍絕經(jīng)期健康婦女激素應(yīng)用可能會有所獲益。值得指出的是，目前大多數(shù)研究的給藥方式為口服應(yīng)用共軛雌激素和孕酮，最近開發(fā)的分子和經(jīng)皮給藥的長期療效有待進(jìn)一步觀察。

3. 地中海飲食

一項(xiàng)關(guān)于地中海飲食的研究共納入447名健康受試者（平均年齡67歲，具有高風(fēng)險(xiǎn)的心血管危險(xiǎn)因素，但沒有心血管疾病或嚴(yán)重的認(rèn)知障礙），隨機(jī)分配到三個(gè)飲食組。第一組給予地中海飲食并補(bǔ)充特級初榨橄欖油（1升／每周），第二組地中海飲食補(bǔ)充混合堅(jiān)果（30克／每天），第三組控制飲食（建議減少膳食脂肪）為對照組，通過尿液檢測來評估受試者膳食補(bǔ)充的依從性，為期4年。對認(rèn)知功能的初步分析發(fā)現(xiàn)干預(yù)組比對照組具有更好的認(rèn)知功能。進(jìn)一步分析受試者中進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙的患者人數(shù)發(fā)現(xiàn)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且所有受試者中癡呆發(fā)病率為0，提示該干預(yù)措施可能影響認(rèn)知老化，但不影響癡呆發(fā)病。對中途退出的受試者的進(jìn)一步分析顯示，其基線認(rèn)知水平更差且ApoEε4基因型攜帶率更高，而對照組中退出率最高，提示研究結(jié)果可能低估了干預(yù)措施帶來的益處。

4. 認(rèn)知功能訓(xùn)練

最初的流行病學(xué)研究證據(jù)表明認(rèn)知刺激活動有利于認(rèn)知功能保持、降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究在評估了受試者基線期參與7項(xiàng)常見認(rèn)知智力刺激活動的頻率后，對801位非癡呆老年受試者進(jìn)行了隨訪追蹤，共4.5年，結(jié)果顯示認(rèn)知活動評分每增加1分，阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)降低33%。一項(xiàng)納入了22個(gè)縱向隊(duì)列研究共29279參與者的薈萃分析（中位隨訪時(shí)間7.1年）顯示高腦儲備對認(rèn)知的保護(hù)作用明顯優(yōu)于低腦儲備，此處腦儲備包括教育，職業(yè)和智力刺激活動。這項(xiàng)研究結(jié)果提示，認(rèn)知儲備不是靜態(tài)的，而是可以在后期生活中通過認(rèn)知干預(yù)進(jìn)行調(diào)控。

研究表明，在健康老年人中進(jìn)行單一認(rèn)知域或推理訓(xùn)練可得到廣泛的認(rèn)知改善，但不能預(yù)防認(rèn)知下降或者癡呆。2802健康老年人（65～94歲）被隨機(jī)分組接受關(guān)于注意力、記憶力和推理能力的訓(xùn)練，結(jié)果顯示認(rèn)知改善均發(fā)現(xiàn)在被訓(xùn)練的認(rèn)知域，隨訪10年仍可觀察到功能獲益。一項(xiàng)在6742位（2912位年齡大于60歲）受試者進(jìn)行的在線認(rèn)知功能訓(xùn)練研究分為3組：推理功能訓(xùn)練組，一般認(rèn)知功能訓(xùn)練組和對照組，盡管在超過6個(gè)月后受試者中途退出率較大，推理訓(xùn)練仍然顯示了對執(zhí)行功能（效應(yīng)量值d=0.42），日常生活能力（d=0.15）和語言學(xué)習(xí)（d=0.18）的獲益。一些商業(yè)性的大腦訓(xùn)練項(xiàng)目聲稱可以防止認(rèn)知衰退，目前被廣泛推廣，但尚未得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

5. 運(yùn)動與體力活動

關(guān)于健康老年人運(yùn)動與認(rèn)知關(guān)系的隨機(jī)對照研究結(jié)果并沒有比縱向隊(duì)列研究結(jié)果預(yù)期的要好。運(yùn)動對健康老年人的認(rèn)知功能改善的薈萃分析結(jié)果并沒有得到統(tǒng)一的證據(jù)支持，部分獲益僅限于特定的認(rèn)知域。一項(xiàng)薈萃分析納入了25項(xiàng)有氧運(yùn)動、耐力訓(xùn)練和太極運(yùn)動研究，其中15項(xiàng)研究均報(bào)道運(yùn)動可改善執(zhí)行功能、記憶力或綜合認(rèn)知，然而，薈萃分析結(jié)果顯示：耐力訓(xùn)練組較伸展／張力組的推理能力有所改善，太極相對于無運(yùn)動的對照組在信息處理速度和注意方面得到獲益，而運(yùn)動組與對照組在其余26項(xiàng)的對比中均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對健康成人有氧運(yùn)動的29項(xiàng)研究（其中3項(xiàng)研究受試者為輕度認(rèn)知障礙患者）進(jìn)行的薈萃分析顯示，運(yùn)動對輕度認(rèn)知障礙患者的記憶力有所改善。一項(xiàng)納入100名輕度認(rèn)知障礙患者的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，耐力訓(xùn)練在6個(gè)月時(shí)可以顯著改善初步認(rèn)知結(jié)果和ADAS-cog評分，在18個(gè)月時(shí)可觀察到執(zhí)行功能的改善。運(yùn)動和體力活動改善認(rèn)知功能和預(yù)防癡呆的潛在機(jī)制可能是間接得調(diào)控其他癡呆的危險(xiǎn)因素，如肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥和一般心血管疾病，或者直接促進(jìn)神經(jīng)再生、增加腦血流量、提高BDNF濃度等。一項(xiàng)在55～80歲健康成年人中開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示有氧運(yùn)動（與伸展／張力運(yùn)動相比）可增加海馬體積、改善記憶。隨機(jī)對照研究顯示的個(gè)體不一致性可能與運(yùn)動相關(guān)神經(jīng)可塑性的個(gè)體差異有關(guān)，另外，運(yùn)動的保護(hù)性效應(yīng)需要經(jīng)年的積累，非短時(shí)間達(dá)成，而且喜歡運(yùn)動的人群可能在其他一些方面也與非運(yùn)動人群不同?？傊?，關(guān)于體力活動是否可以降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)尚不足夠充分。

6. 社會參與

縱向研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)社會活動參與可預(yù)防或延緩癡呆，但目前尚缺乏干預(yù)性研究的證據(jù)。研究報(bào)道，獨(dú)居、未婚、離婚、喪偶人群的全因性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。薈萃分析結(jié)果顯示社會活動參與度較低和社會接觸頻次較低的人群癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而在社會接觸滿意度較低的人群中并未觀察到該現(xiàn)象。由于一些研究隨訪時(shí)間較短，限制了社會交往與癡呆風(fēng)險(xiǎn)因果關(guān)系結(jié)論的獲得。與正常人相比，癡呆患者社會交往動力不足，社會活動參與存在一定困難，并可能因此產(chǎn)生局促不安，甚至?xí)霈F(xiàn)迷路丟失等。社會規(guī)范和對認(rèn)知衰退者的低容忍度可能會導(dǎo)致癡呆患者社會孤立增加。研究報(bào)道，認(rèn)知障礙早期患者在人群中感覺更加孤獨(dú)。許多家庭成員可能會有意增加與癡呆患者的接觸，但隨著病情的加重，這種拜訪和接觸可能會逐漸減少，因?yàn)樗麄儠谶@種交往中感到沮喪甚至懷疑這種接觸對患者是否是有利的。關(guān)于社會活動對認(rèn)知影響的干預(yù)性試驗(yàn)非常少。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證明社會活動可顯著改善受試者的執(zhí)行功能，而另外一項(xiàng)在主觀記憶障礙人群中開展的以認(rèn)知訓(xùn)練、健康促進(jìn)課程、圖書俱樂部作為干預(yù)措施的研究并未發(fā)現(xiàn)組間差異。

7. 多模式干預(yù)策略

FINGER(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability)是芬蘭開展的一項(xiàng)用于評價(jià)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)措施對癡呆高危人群維持認(rèn)知功能作用的大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，受試者為600多位60歲以上的老年人群，其癡呆風(fēng)險(xiǎn)依據(jù)年齡、性別、教育程度、收縮壓、總膽固醇濃度和體力活動評估，干預(yù)措施包括膳食干預(yù)、體育鍛煉、認(rèn)知功能訓(xùn)練和血管危險(xiǎn)因素管理，高強(qiáng)度的干預(yù)（包括專業(yè)醫(yī)師人員和培訓(xùn)師參與的共300小時(shí)的約200場會議）持續(xù)2年余。研究結(jié)果顯示，干預(yù)組較對照組有中等的認(rèn)知功能改善，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能和信息處理速度上，而非記憶。盡管研究顯示出生活方式干預(yù)在癡呆高危人群中存在認(rèn)知改善作用，但考慮到研究的高強(qiáng)度性，其作用產(chǎn)出相對較小。多模式癡呆預(yù)防干預(yù)策略需在更多不同的人群，采用不同的模式，進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。早期干預(yù)和長期隨訪是驗(yàn)證多模式癡呆預(yù)防干預(yù)策略有效性的重要條件。

PreDIVA（Prevention of dementia by intensive vascular care）是荷蘭開展的主要評價(jià)心血管危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)措施對于癡呆患病率的影響的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，共納入3526位受試者（70～78歲），為期6年。干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括吸煙，膳食，體力活動，體重和血壓，血糖和血脂水平每2年評估一次。若期間發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、血脂異常，則給予藥物治療。研究結(jié)果顯示干預(yù)組與對照組間癡呆發(fā)病率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR0.92, 95% CI 0.71～1.19）。研究者認(rèn)為該陰性結(jié)果可能源于受試人群心血管危險(xiǎn)因素較少，削弱了干預(yù)措施對于風(fēng)險(xiǎn)因素的影響。隨后的一篇社論指出，該研究中，在基線期未使用而在隨訪過程中加用抗高血壓藥物治療的受試者在干預(yù)組中較對照組高10%以上，這部分受試者可能因此而癡呆患病率降低。這些研究成果說明靶向癡呆干預(yù)措施的重要性，及須設(shè)定更加明確的風(fēng)險(xiǎn)因素與癡呆的模型。

MAPT（multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints）為納入70歲以上人群共1525名受試者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，探討ω-3多不飽和脂肪酸與多種認(rèn)知干預(yù)措施（體力活動，認(rèn)知訓(xùn)練，膳食營養(yǎng)）的單獨(dú)／聯(lián)合應(yīng)用對認(rèn)知功能的影響，為期3年余。研究結(jié)果顯示，干預(yù)組與對照組的初步認(rèn)知功能評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。受試者中大多數(shù)人受過高等教育，生活方式健康。探索性的事后分析顯示兩組多模式干預(yù)組結(jié)局較對照組良好，特別是對于高心血管風(fēng)險(xiǎn)因素和腦部影像存在病變者。另外，尚有一部分多模式干預(yù)策略研究尚在開展，如HATICE Trial（Healthy Ageing Through Internet Counselling in the Elderly），結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。

盡管癡呆多在老年時(shí)期被診斷，但其病理學(xué)改變可發(fā)生在數(shù)十年前。越來越多來自于流行病學(xué)、臨床、影像和生物學(xué)標(biāo)記物的研究證據(jù)表明，癡呆，尤其是阿爾茨海默病，可能是一種臨床上無聲的疾病，在終末期的特點(diǎn)表現(xiàn)為癡呆。雖然目前尚需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步確定癡呆預(yù)防干預(yù)措施的成效性，以及為大型公眾健康干預(yù)措施方案提供更多的依據(jù)，但公共衛(wèi)生干預(yù)措施在影響疾病進(jìn)程中的獲益已眾所周知。因此，通過對可調(diào)控風(fēng)險(xiǎn)因素（如青少年時(shí)期良好的教育，加強(qiáng)鍛煉和體力活動，減少吸煙，治療高血壓、糖尿病、聽力損害等）進(jìn)行干預(yù)或許可預(yù)防或延緩癡呆發(fā)病。

參考文獻(xiàn)：LivingstonG, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, andcare[J]. The Lancet, 2017.