類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一類常見(jiàn)的以關(guān)節(jié)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身自身免疫病，幾乎見(jiàn)于全世界各個(gè)地區(qū)和種族，不同人群中的發(fā)病率在1-5/10000，患病總?cè)丝诩s占世界人口的1%。

RA的發(fā)病具有一定的種族差異，如北美印第安人發(fā)病率可高達(dá)5%，我國(guó)在0.32%-0.36%。發(fā)病高峰在30-50歲之間，男女比例1:3。

RA的主要結(jié)局是殘疾，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；诖说陌l(fā)病機(jī)制的探索、新的診療手段的開(kāi)發(fā)和生物靶向治療成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。其中，生物制劑在RA的應(yīng)用中取得了重大突破。

生物制劑是通過(guò)基因工程方法制造的生物大分子，是參與免疫應(yīng)答或炎癥過(guò)程的特定致病性靶分子拮抗物。因其能夠阻斷或延緩病情進(jìn)展，又稱為生物性改善病情的抗風(fēng)濕藥（biological disease modifying anti-rheumatic drugs,bDMARDs）。

那么，在什么情況下RA患者啟用bDMARDs呢？

生物制劑的適應(yīng)癥有哪些？

2015年ACR治療指南：無(wú)論早期還是長(zhǎng)病程RA患者，在DMARD（甲氨蝶呤，MTX首選）單藥治療后仍處于中高活動(dòng)度，可應(yīng)用TNF或非TNF抑制劑（無(wú)先后之分，可聯(lián)合或不聯(lián)合MTX）；在加用生物制劑治療后仍處于中高活動(dòng)度的患者，可更換不同種類生物制劑（聯(lián)合或不聯(lián)合MTX）多次治療。

2016年EULAR治療指南：在明確診斷的RA患者DMARD（甲氨蝶呤，MTX首選）單藥治療（I期）后治療目標(biāo)未達(dá)到或出現(xiàn)毒性，可加用一種bDMARD（II期），在II期治療目標(biāo)未達(dá)到或出現(xiàn)毒性，可更換另一種bDMARD（III期）繼續(xù)治療。

我們知道RA患病率在不同種族間存在差距，因此ACR和EULAR的指南對(duì)我國(guó)患者的適用性尚未明確，2015年亞洲太平洋地區(qū)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)聯(lián)盟制定了RA治療建議。

2015APLAR治療指南：在明確診斷的RA患者存在預(yù)后不良因素（包括CCP抗體和RF陽(yáng)性，ESR或CRP升高，影像學(xué)上有關(guān)節(jié)侵蝕的表現(xiàn)或關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展）的情況下，DMARD聯(lián)合應(yīng)用（雙藥）6個(gè)月后療效不佳的患者，可應(yīng)用生物制劑+甲氨蝶呤聯(lián)合，治療失敗后可更換其他生物制劑聯(lián)合應(yīng)用。

由此我們知道，無(wú)論病情長(zhǎng)短、疾病處于低或中高活動(dòng)度，在未應(yīng)用過(guò)DMARDs的情況下，傳統(tǒng)DMARDs中的甲氨蝶呤是首選；在傳統(tǒng)的DMARDs方案治療不充分或不耐受時(shí)，或存在預(yù)后不良因素的條件下，考慮加用生物制劑。

生物制劑的種類及特點(diǎn)

那么目前可應(yīng)用的生物制劑有哪些呢？根據(jù)bDMARDs作用靶點(diǎn)的不同將其分類如下（表1）。

表1：生物制劑的類別

依那西普是目前全球應(yīng)用最廣泛的TNF-α拮抗劑之一，屬于TNF受體重組融合蛋白，皮下給藥，25mg 每周兩次；

英夫利西單抗是人-鼠嵌合單克隆抗體，靜脈輸注，3mg/kg，第0、2、6周，以后每8周1次維持，劑量可調(diào)整；

阿達(dá)木單抗是完全人源化的TNF-α單克隆抗體，皮下給藥，40mg，每周兩次；

阿那白滯素是重組人源性IL-1受體拮抗劑，常用劑量100mg/d，皮下注射；

托珠單抗是人源化IL-6單克隆抗體，靜脈滴注，8mg/kg，4周/次，劑量可調(diào)整；

利妥昔單抗是人-鼠嵌合單克隆抗體，最早被批準(zhǔn)用于霍奇金淋巴瘤，靜脈滴注，治療劑量500-1000mg，1-2周1次，2次為一療程，療程間隔期為6-12個(gè)月，或根據(jù)淋巴瘤中用法；

阿巴西普是人源性CTLA-4融合蛋白，靜脈滴注，10mg/kg，4周1次。

生物制劑應(yīng)用建議

臨床應(yīng)用生物制劑應(yīng)該嚴(yán)格遵循每位藥物的適應(yīng)癥及用法用量，在缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)是更應(yīng)如此。

1、2015年亞太地區(qū)抗風(fēng)濕聯(lián)盟對(duì)生物類DMARDs的治療建議中：生物類DMARDs與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果最佳，但是并沒(méi)有明確表示針對(duì)哪類RA用藥史的患者。

在2017年EULAR西班牙馬德里會(huì)議上，一份Corrona登記處的調(diào)查報(bào)告顯示：TNF抑制劑與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用比TNF抑制劑單獨(dú)應(yīng)用具有更明顯的療效，尤其是對(duì)無(wú)或一種生物生物制劑治療史的患者。

但是，在有兩種或大于兩種生物制劑用藥史的患者中，聯(lián)合應(yīng)用跟單藥應(yīng)用無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2、在APLAR治療建議中：當(dāng)傳統(tǒng)DMARDs治療不充分或不耐受的情況下，可以選用一種生物類DMARDs；當(dāng)存在預(yù)后不良因素并處于疾病活動(dòng)期時(shí)，盡早應(yīng)用生物類DMARDs。

但是沒(méi)有明確表示生物制劑的應(yīng)用選擇問(wèn)題。在既往的EULAR建議中，首次生物制劑治療選擇TNF抑制劑。但在2017年EULAR會(huì)議上，一項(xiàng)TNF抑制劑、托珠單抗、利妥昔單抗和阿巴西普的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，非TNF抑制劑比TNF抑制劑表現(xiàn)出更好的結(jié)果，尤其是利妥昔單抗和托珠單抗，存在的問(wèn)題是研究不包括安全性及長(zhǎng)病程結(jié)果等內(nèi)容。

3、APLAR治療建議中：生物DMARDs治療六個(gè)月仍未緩解或未達(dá)到低活動(dòng)度，建議改用另一種生物DMARDs?？傇瓌t是更換為另一種類的生物DMARDs，避免同種類。

4、關(guān)于減量：對(duì)于已達(dá)到緩解的患者，可考慮將藥物減量；如果患者已達(dá)到長(zhǎng)期緩解（大于12個(gè)月），考慮逐漸減量。

5、生物類DMARDs治療禁忌癥：肺結(jié)核（潛伏期接受預(yù)防性治療，活動(dòng)期需要充分治療后）、乙型肝炎和丙型肝炎、活動(dòng)性感染、妊娠和哺乳期、疫苗接種（近4周未有疫苗接種、治療期間禁疫苗接種）及其他。

參考文獻(xiàn)：

1.APLAP rheumatoid arthritis treatment recommendations,International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 685–713

2.http://www./viewarticle/881772

3.http://www./viewarticle/881841

4.鄭文浩,曾小峰.生物制劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用與進(jìn)展[J]臨床藥物治療雜志,2014,12（4）

5.2015 American college of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis,arthritis & rheumatology

6.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update