一

早期疾病治療進(jìn)展之

局部進(jìn)展期直腸癌的治療進(jìn)展

在“壁報(bào)討論”專場(chǎng)，學(xué)術(shù)委員會(huì)挑選了來(lái)自美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（MSKCC）的一項(xiàng)大型回顧性臨床研究，向業(yè)界展示了局部進(jìn)展期直腸癌（Locally Advanced Rectal Cancer， LARC）最新的一種治療理念：全程新輔助治療（Total Neoadjuvant Therapy， TNT）。

LARC治療現(xiàn)狀

對(duì)于LARC來(lái)說(shuō)，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是“術(shù)前同步放化療（CRT）或短程放療 TME（全直腸系膜切除術(shù)）手術(shù) 術(shù)后輔助化療（ACT）”，該模式顯著降低了術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，但并沒(méi)有改善長(zhǎng)期生存，其中一個(gè)主要原因就推測(cè)是全身化療不足夠，因?yàn)樵贑RT和TME后，患者接受ACT的依從性非常差，完成度不足50%，而且毒性也大。該模式尚未解決的第二個(gè)問(wèn)題是功能問(wèn)題，在術(shù)前放療后再聯(lián)合TME手術(shù)，功能障礙問(wèn)題增加，包括肛門括約肌功能、性功能和膀胱排尿功能；對(duì)于極低位置的直腸肛管癌，手術(shù)可能還意味著括約肌功能的喪失，患者需要行造口。

TNT治療模式的提出，正是可以針對(duì)解決上述兩個(gè)問(wèn)題：將ACT全部移到術(shù)前去做，變?yōu)樾螺o助化療（NeoCT），把手術(shù)留到治療的最后一步，此即為TNT。TNT的基本理念是一來(lái)籍此提高全身化療的依從性，減少毒性，從而改善長(zhǎng)期生存；二來(lái)，可讓更多的患者出現(xiàn)腫瘤臨床完全緩解（cCR），從而可以采納“觀察等待”（Wait&Watch）策略而避免手術(shù)，最大限度保全功能。

TNT研究解析

這次MSKCC的研究很好地詮釋了TNT策略的臨床應(yīng)用價(jià)值。628例LARC患者中320例接受常規(guī)的治療模式（CRT-TME-ACT），308例接受了TNT模式（NeoCT-CRT-TME），ACT和NeoCT都是5個(gè)療程的XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）或8個(gè)療程的FOLFOX（5-FU/醛氫葉酸/奧沙利鉑）。結(jié)果正如預(yù)期那樣，TNT組全身化療的依從性顯著提高，計(jì)劃的5-FU劑量完成率從75.2%增加到94.4%（P<0.001），奧沙利鉑完成率則從41.6%增加到78.3%（P<0.001），TNT組出現(xiàn)了更多腫瘤臨床完全緩解（cCR），這使得21.8%的患者因此而沒(méi)有接受手術(shù)治療并且在CRT結(jié)束12個(gè)月時(shí)依然處于無(wú)瘤狀態(tài)，但對(duì)照組常規(guī)CRT模式里，該比例僅為5.9%。當(dāng)然，在已經(jīng)接受了手術(shù)治療的患者里，病理完全緩解（pCR）率并無(wú)差異（TNT組18.7%，常規(guī)組15.9%），遺憾的是，研究提示兩組間最后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率并無(wú)顯著差異，當(dāng)然，該研究是回顧性分析，作者解釋當(dāng)初接受TNT治療的患者均是分期相對(duì)更晚，研究者認(rèn)為更需要積極全身化療來(lái)首先控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，這或許是最后兩組長(zhǎng)期生存無(wú)差異的一個(gè)原因。

該研究最大的價(jià)值就是采用了TNT治療模式，確實(shí)能出現(xiàn)更多的腫瘤退縮乃至完全緩解，因此，對(duì)于那些如果一旦手術(shù)就會(huì)面臨器官喪失或功能顯著受損的低位直腸癌患者來(lái)說(shuō)，不失為一個(gè)理想的治療策略：TNT使腫瘤完全消失，不再手術(shù)，或者腫瘤顯著退縮后，縮小手術(shù)范圍，比如經(jīng)肛門局部切除，從而最大限度保全器官功能。

腹腔鏡直腸癌根治術(shù)，盡管臨床上已經(jīng)開展得如火如荼，但在隨機(jī)對(duì)照臨床研究層面，則一直存在爭(zhēng)議。同結(jié)腸癌根治術(shù)一樣，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)已經(jīng)被證明在近期外科相關(guān)臨床結(jié)局方面具有優(yōu)勢(shì)，具體表現(xiàn)在患者恢復(fù)快、疼痛減少、住院時(shí)間縮短等。但關(guān)于腫瘤學(xué)效果，尤其是遠(yuǎn)期的生存情況，則爭(zhēng)議不少。

既往研究回顧

2015年，迄今為止最大型的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究COLOR Ⅱ在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Eng J Med）發(fā)表最終生存結(jié)果，主要終點(diǎn)3年局部復(fù)發(fā)率腹腔鏡組和開腹組均為5%，次要終點(diǎn)3年DFS（無(wú)病生存）率分別為74.8%和70%，3年OS（總生存）分別為86.7%和83.6%，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，COLORⅡ研究結(jié)論認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)能取得和開腹手術(shù)一樣的腫瘤學(xué)遠(yuǎn)期療效。然而，2015年年底，兩個(gè)相對(duì)小型一些的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究北美的ACOSOG Z6051和大洋洲的ALaCaRT同一時(shí)間在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表結(jié)果，以腫瘤學(xué)近期療效指標(biāo)“成功切除率”（包括完全的TME、≥1 mm的CRM和≥1 mm的遠(yuǎn)切緣）來(lái)衡量，兩個(gè)研究均一致表面，非劣效的研究終點(diǎn)未能達(dá)成，支持開腹手術(shù)優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)，當(dāng)然這樣的近期腫瘤學(xué)效果是否完全等同于遠(yuǎn)期的生存，尚有待進(jìn)一步觀察，但毫無(wú)疑問(wèn)又給腹腔鏡直腸癌根治術(shù)本來(lái)存在的爭(zhēng)議增添了濃濃的一筆。

ASCO 2017，COREAN研究解析

在本次ASCO年會(huì)報(bào)道了來(lái)自韓國(guó)的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究COREAN，入組340例中低位直腸癌，全部接受了氟尿嘧啶單藥輔助的術(shù)前同步放化療（CRT），然后隨機(jī)接受腹腔鏡或開腹TME手術(shù)。本次會(huì)議報(bào)道了COREAN的7年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果：腹腔鏡組和開腹組的三個(gè)遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)分別是，7年OS 83.2%和77.3%（P=0.48），7年DFS 71.6%和64.3%（P=0.2），7年局部復(fù)發(fā)率（LR）3.3%和7.9%（P=0.09），均表明腹腔鏡組療效非劣效于開腹組，數(shù)值上優(yōu)于開腹手術(shù)。

韓國(guó)研究對(duì)中國(guó)臨床實(shí)踐的借鑒也許更大，因?yàn)榛颊叩纳眢w條件和疾病特征更接近。COREAN研究還有更重要的一點(diǎn)啟示就是外科手術(shù)質(zhì)量控制的問(wèn)題，參加研究的7個(gè)外科醫(yī)生來(lái)自3個(gè)中心，在參加研究前每個(gè)外科醫(yī)生平均有75臺(tái)腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，每個(gè)醫(yī)生送檢5個(gè)原始手術(shù)錄像接受評(píng)審委員會(huì)審核合格后才可以入組，這些信息均表明腹腔鏡直腸癌手術(shù)的前提是嚴(yán)格的腹腔鏡手術(shù)訓(xùn)練，這個(gè)應(yīng)該完全模擬、移植到臨床實(shí)踐中來(lái)，建議應(yīng)該由那些具有嚴(yán)格培訓(xùn)、腹腔鏡結(jié)腸手術(shù)豐富經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生來(lái)完成腹腔鏡直腸癌根治術(shù)。