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如何更有效地根據藥物的時間依賴性、濃度依賴性合理使用抗菌藥物？ 抗菌藥物依照藥代動力學與藥效動力學（PK/PD）特征可分為時間依賴型和濃度依賴型。不同類型的抗菌藥物應依據不同PK/PD特點來制定不同的給藥方案。目前，用于指導臨床用藥的PK/PD參數包括：①藥物濃度高于最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration;MIC） 的時間占給藥間期的百分比（T＞MIC%），受此參數制約的抗生素主要是β-內酰胺類和大環(huán)內酯類。②24小時曲線下面積（AUC）與MIC的比率，其相關抗菌藥物是氨基糖苷類及氟喹諾酮類等。③血藥峰濃度（PeakConcentration；Cmax）與MIC的比率，其相關抗菌藥物有四環(huán)素類、氨基糖苷類及氟喹諾酮類。 一、時間依賴型抗菌藥物 時間依賴型抗菌藥物（time dependent antibacterials）是指藥物的療效與濃度大于MIC的時間有關。此類藥物當其濃度到達一定程度以后，再增加劑量，其抗菌療效不再增加。 如β-內酰胺類，當其濃度達到4~5倍于MIC時，殺菌效果最佳，再增加血藥濃度，殺菌效果則不再增加。因此，對于時間依賴型抗菌藥物，治療的關鍵是濃度大于MIC的時間（T，time above MIC），通常T/t（給藥間隔）為40%~60%，能夠獲得較好的療效。因此，對于這類抗菌藥物，如果t1/2短，而又無顯著的抗生素后效應（Postantibiotic Effect, PAE），應將日劑量分次給藥，確保其在給藥間隔內能有40%~60%的時間藥物的血藥濃度大于MIC，增大接觸時間以達最優(yōu)化的療效和最低的細菌耐藥率。 ~ 1 / 5 ~ 在臨床應用中，對于t1/2>2h的β-內酰胺類抗生素，一次給藥可使T>MIC達12h（如頭孢尼西）到24h（如頭孢曲松），每日給藥1-2次即可；對于t1/2為1-2h的β-內酰胺類抗生素，如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日要2-3次給藥；其它頭孢菌素和大部分青霉素類半衰期為30-60min，需每日3~4次給藥。但碳氫霉烯類抗生素中的亞胺培南、美羅培南等雖然t1/2短，但其對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，臨床應用該類藥物可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案。大環(huán)內酯類屬于時間依賴型抗菌藥物，但抗菌作用持續(xù)時間較長。紅霉素的PK/PD參數符合T>MIC，與β-內酰胺類相似，需每日給藥3~4次。而克拉霉素、阿奇霉素可以積蓄于吞噬細胞，有從細胞緩慢外排的特點，可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，故其作用持久，PK/PD參數符合AUC24/MIC，每日給藥1次即可。 二、濃度依賴型抗菌藥物 濃度依賴型抗菌藥物（concentration dependent antibacterials）是指藥物的療效與Cmax（劑量）有關。即藥物的抗菌活性隨著藥物濃度的增大而增大。治療關鍵是在保證日劑量不變的情況下，提高藥物的峰濃度。 評價參數包括Cmax/MIC（氨基糖苷類）與AUC0~24/MIC（氟喹諾酮類）。在臨床應用中除了要考慮藥物的特征以外，還要考慮藥物的不良反應特征。氨基糖苷類藥效為濃度依賴，而副作用為時間依賴，因此在安全劑量范圍內，減少給藥次數有利于提高峰濃度，降低谷濃度，從而提高療效，減少不良反應的發(fā)生。而喹諾酮類藥效與副作用均為濃度依賴型，因此，在提高劑量時要注意不良反應的發(fā)生，特別是老年人和具有神經疾病的患者。 三、常見抗菌藥物時間依賴型與濃度依賴型分類 時間依賴與濃度依賴的分類是綜合考慮抗菌藥物藥效與藥代結合參數（PK/PD）進行的。常用抗菌藥物的分類詳見下表。 ~ 2 / 5 ~ 表8-1 常見抗菌藥物的時間依賴型與濃度依賴型分類 分類 PK/PD 參數 抗菌藥物 時間依賴型 （短PAE） T>MIC 青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、部分大環(huán)內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 時間依賴型 （長PAE） AUC24/MIC 四環(huán)素類、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素、碳青霉烯類 濃度依賴型 Cmax/MIC 或 AUC24/MIC 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B T>MIC％＝超過MIC的半衰期時間＋藥物的PAE時間＋ 40％～60％的有效血藥濃度時間 抗生素應用：分清時間依賴還是濃度依賴 來源：丁香園|作者： 抗菌藥物的時間、濃度依賴性及抗菌藥物的后效應在近年來抗菌藥物治療過程中越來越受到重視，也使臨床合理選擇抗菌藥有了更加充分的理論依據。 一、 抗菌藥物的藥效學、藥動學參數 當前，用于指導臨床用藥的PD／PK參數包括： （1）半衰期(t1/2)；（2）血藥濃度一時間曲線下面積 (AUC)；（3）抗菌藥物的(MIC)；（4）24小時AUC與MIC的比率(24小時AUIC)；（5）峰濃度（Cmax）；（6）藥物濃度高于MIC的時間(T);（7）抗生素后效應（PAE）;（8）首次接觸效應（FEE）。 二、時間依賴性抗菌藥物 抗菌藥物作用的時間依賴性是指抗菌藥物的殺菌活性與其同細菌接觸的持續(xù)時間成正比，即藥物的抗菌療效取決于藥物在組織中濃度維持在MIC以上的持續(xù)時間。 1. 時間依賴性抗生素： （1）短PAE時間依賴性 青霉素類 頭孢菌素類 氨曲南 碳青霉烯類 大環(huán)內酯類 復方磺胺甲惡唑 克林霉素類； （2）長PAE時間依賴性 四環(huán)素 萬古霉素 替考拉寧 氟康唑 新型大環(huán)內酯類(阿奇霉素)。 “時間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時間”。 藥代動力學，藥效動力學參數（PD／PK參數）： 持效時間（T>MIC值％）＝超過MIC的半衰期時間＋藥物的PAE時間 它已成為臨床療效的重要因素。關鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是藥物濃度。T>MIC值％時間段，是衡量時間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動力學參數，也是最好的療效預測參數。 ~ 3 / 5 ~ 2. 特點： （1）無首次接觸效應（FEE），當濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌； （2）抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度關系不密切，而與抗茵藥物濃度維持在細菌MIC之上有關； （3）當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度， 其殺菌效應不會再增加； （4）只有當T > MIC （最小抑菌濃度）占給藥間隔時間的比例超過40 ％時，才能達到良好的細菌清除率。 在一定的給藥間隔期內，T > MIC 占給藥間隔時間的比例（即抗菌藥物血液濃度高于MIC 的時間的百分數）因病原菌的不同而有差異。 對葡萄球菌，T > MIC 達到或超過40 ％時就可顯示最大殺菌效果；而對肺炎球菌或腸道細菌，則需超過60 ％一70 ％才能顯示最大療效。臨床研究還證實，治療中耳炎和鼻竇炎，當青霉素的T > MIC 約為40 ％、頭抱菌素為50 ％時細菌的有效清除率最高。 結合以上抗菌藥物藥效學的特點，合理、科學地使用時間依賴性抗菌藥物的關鍵在于優(yōu)化細菌暴露于有效抗菌藥物濃度的時間，即使用藥物后的24 小時內有40 ％一60 ％的時間體內血藥濃度超過致病菌的MIC 時抗菌療效最佳。 臨床上每日多次（2 一4 次）給藥可達到此目的，對于有較高MIC 的病原菌甚至需采用持續(xù)靜脈輸注的辦法。 對于這類抗菌藥物如隨意延長給藥間隔（即減少每日給藥次數），將無法保證有效的?。綧IC 百分率，此時非但不能將細菌殺死（這時藥物濃度可能長期處于使細菌亞致死水平），反而可使細菌菌株產生選擇耐藥，導致細菌耐藥性的產生。 時間依賴性抗菌藥物半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時間（T）>MIC的時間延長，達到最佳療效； 3. 臨床上采用的給藥方案： （1）采用延長其排出的藥物 例如：泰能=亞胺培南+西司他丁，艾羅迪=氨芐青霉素+丙磺舒； （2）低劑量多次給藥； （3）持續(xù)靜脈給藥； ~ 4 / 5 ~ （4）選用長半衰期而作用相等的β－內酰胺類抗生素； （5）先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療； 三、濃度依賴性抗菌藥物 抗菌藥物作用的濃度依賴型或稱劑量依賴型是指抗菌藥物的殺菌活性與其藥物濃度(或給藥劑量)成正比，即藥物的抗菌療效取決于其在組織中的分布濃度。 1. 濃度依賴性抗生素： 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B等。 藥代動力學，藥效動力學參數（PD／PK參數）： AUC/MIC90和Cmax/MIC90。 2. 特點： （1）對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。 對于革蘭陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8～10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產生的作用。 (2)有首次接觸效應和較長的抗生素后效應。 該類抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與其作用時間關系不密切。此類藥物在一定范圍內可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機體的毒性反應。 例如氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2 ～3次靜點療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質和內耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關。 3. 臨床上采用的給藥方案： 濃度依賴性抗生素的殺菌作用與藥物濃度成正比，一般采取一日劑量，一次給藥。 |
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