作者：劉 娜,陸 崢

來源：《世界臨床藥物》2016年第37卷第1期

精神分裂癥的發(fā)病年齡一般在15 ～ 45 歲，多見于青壯年，平均發(fā)病年齡女性比男性晚5 年左右。女性平均發(fā)病年齡段恰好與育齡期相重疊。因此，臨床接受診治的育齡期女性精神分裂癥患者不少處于圍產(chǎn)期( 妊娠、分娩及哺乳期)，如何最大程度地保障母嬰安全，減少疾病對(duì)母嬰的影響，成為臨床研究的熱點(diǎn)。

1 圍產(chǎn)期婦女面臨的問題

圍產(chǎn)期婦女需要考慮兩個(gè)方面的問題，一是自身的激素水平，二是腹中的胎兒或哺乳期嬰兒。首先，妊娠期胎盤能合成大量的雌激素、孕激素、絨毛膜促性腺激素和胎盤生乳素等。其中，雌激素作為谷氨酸激活劑，能促進(jìn)錐體神經(jīng)元釋放谷氨酸，谷氨酸作用于N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA) 受體，使NMDA 受體持續(xù)活化，改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀( 幻覺和妄想)、陰性癥狀、認(rèn)知損害和情感癥狀。因此，妊娠期婦女由于體內(nèi)雌激素水平的升高，對(duì)女性精神分裂癥患者的精神癥狀有一定的保護(hù)作用。分娩后，隨著雌激素和孕激素水平的下降，保護(hù)性因素去除后，女性精神分裂癥患者的精神癥狀很可能復(fù)發(fā)。

其次，腹中胎兒或哺乳期嬰兒?；颊叩木癜Y狀和抗精神病藥物的使用都可能對(duì)胎兒或授乳嬰兒造成影響?；颊呷绻焉镞^程中的精神癥狀不穩(wěn)定，可能引發(fā)潛在的胎盤不完整或?qū)е绿褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，增加早產(chǎn)、低體重兒、子癇、產(chǎn)前出血的風(fēng)險(xiǎn)，患者甚至可能出現(xiàn)自傷或自殺的行為。妊娠期精神分裂癥女性患者是否需要服用抗精神病藥物，以及服用哪些藥物、如何選擇藥物劑量等，均為臨床關(guān)注焦點(diǎn)。

2 圍產(chǎn)期婦女的治療研究

2.1 妊娠期

2.1.1 藥物治療

在美國(guó)食品藥品管理局(FDA) 對(duì)妊娠期孕婦用藥的藥品安全性分級(jí)中，氯氮平評(píng)定為B 級(jí)( 動(dòng)物試驗(yàn)證明，該類藥物不會(huì)對(duì)胎兒造成危害，但沒有充分的臨床對(duì)照研究)，舒必利和氨磺必利分級(jí)不詳，其他藥物均評(píng)定為C 級(jí)( 動(dòng)物試驗(yàn)已證明該類藥物對(duì)胎兒會(huì)造成不良影響，但缺乏臨床對(duì)照研究的充分證據(jù)，即盡管有潛在風(fēng)險(xiǎn)但也存在潛在利益)。因此，患者妊娠過程中是否繼續(xù)服用抗精神病藥物，很大程度上依賴于臨床醫(yī)生對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益的預(yù)判，以及爭(zhēng)取患者和家屬的理解和支持。

早在1988 年，我國(guó)就有關(guān)于妊娠期精神分裂癥患者治療的隨訪研究，結(jié)果認(rèn)為妊娠、分娩本身不會(huì)加重患者精神癥狀，但妊娠過程中患者不能隨意停用抗精神病藥物，否則仍有復(fù)發(fā)可能。研究未發(fā)現(xiàn)服藥后出現(xiàn)新生兒畸形。然而，近年抗精神病藥物的致畸風(fēng)險(xiǎn)不斷引起關(guān)注，且研究顯示其與劑量有關(guān)，劑量越大，越有可能對(duì)胎兒造成不良影響。胎兒血中蛋白含量低，抗精神病藥物較多呈未結(jié)合狀態(tài)進(jìn)入胎兒腦內(nèi)，易導(dǎo)致中毒或神經(jīng)系統(tǒng)損傷。因此，妊娠前3 個(gè)月最好避免使用任何抗精神病藥物；孕期服藥者，藥物劑量應(yīng)以控制病情的最低有效劑量為限，盡可能控制劑量，并進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生異常即終止妊娠。妊娠期間是否能完全停藥，取決于臨床對(duì)患者病情的把控，需在患者病情穩(wěn)定較長(zhǎng)時(shí)間后才可做此決定。

另外，母親在妊娠期間服用抗精神病藥物，胎兒或子代出生后的新生期還可能出現(xiàn)以下情況：

①撤藥綜合征：新生兒表現(xiàn)為激惹，伴喂食困難的伸舌，手姿勢(shì)異常，頭、手和腳震顫，可持續(xù)6 個(gè)月?？赡芘c長(zhǎng)期服用抗膽堿藥引起膽堿能超敏有關(guān)。

②新生兒疲軟綜合征和癲癇發(fā)作。

③體質(zhì)量( 體重)或身高異常：抗精神病藥物可引發(fā)或惡化妊娠糖尿病，導(dǎo)致巨大兒( 巨大兒可致肩難產(chǎn))?？紤]與抗精神病藥物引起的糖脂代謝異常有關(guān)。孩子7 歲以后的身高和體質(zhì)量高于對(duì)照組同齡兒童，考慮與抗精神病藥物長(zhǎng)期阻斷多巴胺D2 受體、引起受體超敏和刺激生長(zhǎng)激素釋放有關(guān)。前兩項(xiàng)更常見于母親妊娠期服用第一代抗精神病藥物者。

2.1.2 電休克治療

除藥物治療外，電休克治療也是精神分裂癥常用的治療方法。盡管子宮內(nèi)暴露電休克的胎兒偶有畸形報(bào)道，但從數(shù)量或模式上看，都不能提示是電休克所致。治療前不建議使用阿托品，因?yàn)榘⑼衅房梢鹛盒穆墒С?、賁門括約肌松弛和胃反流等。無抽搐電休克所用的麻醉劑和肌松劑對(duì)胎兒的影響尚不清楚，不推薦妊娠期患者使用。在電抽搐治療期間未見子宮平滑肌收縮，但治療結(jié)束后，有數(shù)例子宮平滑肌收縮的報(bào)道，但這種收縮較少引起早產(chǎn)。

在過去50 年間，已發(fā)表300 例妊娠期間行電休克治療的報(bào)道，僅4 例早產(chǎn)，未見電休克引起過早破膜的報(bào)道，故現(xiàn)在大多數(shù)的觀點(diǎn)均認(rèn)為妊娠期接受電休克治療相對(duì)安全。營(yíng)養(yǎng)不良或脫水患者對(duì)這種收縮較為敏感，故對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良或脫水、不能識(shí)別和表達(dá)軀體感受的患者，可應(yīng)用子宮分娩計(jì)監(jiān)測(cè)子宮收縮。

2.3 哺乳期

抗精神病藥物可分泌至乳汁，因此母親接受抗精神病藥物治療有可能通過乳汁影響嬰兒健康。目前研究認(rèn)為，任何藥物在母乳中的濃度如果大于母體血漿濃度的10%，對(duì)嬰兒可能產(chǎn)生顯著影響。

部分第一代抗精神病藥物在母乳中可檢獲，其中氟哌啶醇、奮乃靜和三氟拉嗪雖能檢獲，但尚無臨床依據(jù)能證實(shí)其對(duì)嬰兒會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。哺乳期患者服用氯丙嗪治療，授乳嬰兒常出現(xiàn)困倦或倦?。换颊呷缏?lián)合使用氯丙嗪和氟哌啶醇，授乳嬰兒至12 ～ 18 個(gè)月時(shí)會(huì)出現(xiàn)發(fā)育延遲。阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平和利培酮等第二代抗精神病藥物，均能在乳汁中檢獲。乳汁中脂肪含量較高，因此具有親脂性的氯氮平在乳汁中的含量相對(duì)較高，接受氯氮平治療的患者乳汁/ 血漿氯氮平濃度之比>2.5，同時(shí)嬰兒肝臟代謝能力差，因此母親接受氯氮平治療，其授乳嬰兒可出現(xiàn)氯氮平蓄積，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、吸奶能力差、易激惹、癲癇發(fā)作、血液并發(fā)癥和神經(jīng)發(fā)育延遲等，且嚴(yán)重時(shí)還可引起粒細(xì)胞缺乏。因此，建議服用氯氮平患者不宜哺乳。阿立哌唑和喹硫平對(duì)于哺乳期婦女及其授乳嬰兒相對(duì)安全。奧氮平的安全性尚不確定，盡管大部分研究顯示是安全的，但尚需定期監(jiān)測(cè)授乳嬰兒的血藥濃度。血藥濃度一旦超過一定范圍，授乳嬰兒可能出現(xiàn)嗜睡、易激惹、震顫和失眠等癥狀。多藥聯(lián)用可能影響臨床對(duì)藥物安全性的評(píng)估結(jié)果，例如在哺乳期間接受帕羅西汀和喹硫平聯(lián)合治療，一旦授乳嬰兒出現(xiàn)精神和運(yùn)動(dòng)

發(fā)育遲緩癥狀，臨床很難分辨是哪種藥物所致，因此患者在哺乳期盡量不要接受多藥聯(lián)合治療。

對(duì)哺乳期婦女的教育也很重要?；颊邞?yīng)當(dāng)主動(dòng)向醫(yī)生報(bào)告錐體外系不良反應(yīng)、鎮(zhèn)靜作用或發(fā)育遲緩等情況。如服用第一代抗精神病藥物出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，可能需要換用第二代抗精神病藥物。然而，換藥前需要做一定的權(quán)衡，例如患者當(dāng)前癥狀平穩(wěn)，換藥后出現(xiàn)癥狀反復(fù)，就得不償失。推薦監(jiān)測(cè)母乳藥物濃度或嬰兒的血藥濃度。即使母乳中的藥物濃度對(duì)授乳新生兒是安全的，但仍有潛在的引起發(fā)育遲滯的作用。目前沒有任何一種抗精神病藥物用于哺乳期婦女對(duì)子代是絕對(duì)安全的，不同藥物在乳汁中的濃度差別很大，臨床必須權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，盡可能以最低有效劑量改善精神癥狀，降低母乳中的藥物濃度。

3 結(jié)論

綜上所述，圍產(chǎn)期精神分裂癥患者的治療需要注意以下幾點(diǎn)：

①妊娠前3 個(gè)月最好避免使用任何抗精神病藥物，孕期服藥者，藥物劑量應(yīng)以控制病情的最低限量為宜，并進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)生異常即終止妊娠。

②除了藥物治療以外，電休克治療也是常用的治療方法。

③胎兒成熟但孕婦精神癥狀嚴(yán)重時(shí)可采用緊急剖宮術(shù)。

④服藥期間哺乳需加強(qiáng)母乳和授乳嬰兒的藥物濃度監(jiān)測(cè)，密切關(guān)注嬰兒的發(fā)育狀況和其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)( 錐體外系不良反應(yīng)、鎮(zhèn)靜、粒細(xì)胞減少等)。