文| 張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授。優(yōu)秀科普作家，著有《吃什么呢？舌尖上的思考》。本文首發(fā)在公眾號(hào)“一節(jié)生姜”。

有一個(gè)冷笑話，說(shuō)的是有人吃大餅，吃到第七張大餅才感覺(jué)飽。這人于是感慨：早知道直接吃這第七張就好了，省了前面六張大餅的錢。

但凡有點(diǎn)生活經(jīng)驗(yàn)的，都知道羅馬不是一天建成的。即便沒(méi)吃過(guò)大餅，也吃過(guò)飯，這飯需要一口一口吃才能吃飽。

但是說(shuō)到癌癥治療，有個(gè)情況大家都很不明白，為什么新出的藥都是來(lái)治療晚期癌癥？比如治療乳腺癌的赫賽丁，美國(guó)FDA最先批準(zhǔn)的時(shí)候是用來(lái)治療晚期的乳腺癌；再比如非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物特羅凱，也是先批準(zhǔn)來(lái)治療晚期和有轉(zhuǎn)移的患者。

不是說(shuō)癌癥越早越好治嗎？把治療重點(diǎn)放在晚期，有沒(méi)有直接去吃第七張大餅的感覺(jué)？

這似乎是常識(shí)性的問(wèn)題，卻是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遇到的難題。 

晚期病人和早期病人都掉水里了，先救誰(shuí)？

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)判斷一個(gè)治療藥物有沒(méi)有效果，要看臨床試驗(yàn)里的治療效果是否達(dá)到一定的指標(biāo)。

在癌癥治療里，一個(gè)非常重要的金指標(biāo)是總生存期（overall survival, OS），就是病人從開始治療到死亡的時(shí)間。如果一個(gè)治療真的有效，那接受治療的病人總生存期就會(huì)比對(duì)照組的長(zhǎng)。

這個(gè)道理很簡(jiǎn)單，但是具體操作起來(lái)不容易，說(shuō)白了還是因?yàn)殄X的問(wèn)題。

臨床試驗(yàn)都是錢砸出來(lái)的。正規(guī)的臨床試驗(yàn)，不會(huì)向病人收費(fèi)，如果測(cè)試的是新藥，雖然有時(shí)也可以讓政府直接或者間接提供一些幫助，但一般主要的費(fèi)用，包括藥物之外的醫(yī)療費(fèi)用，都需要由制藥公司買單。如果試藥的是早期的癌癥病人，因?yàn)樵诂F(xiàn)代的醫(yī)護(hù)條件下生存期本來(lái)就比較長(zhǎng)，要想看出新藥的總生存期效果，臨床試驗(yàn)周期需要拖很長(zhǎng)，甚至?xí)霈F(xiàn)“病人還活著，公司倒閉了”的現(xiàn)象。

所以試驗(yàn)癌癥新藥的時(shí)候，很多情況下不得不選擇晚期癌癥的病人。癌癥到了晚期，肯定不容易治，但是明知山有虎，也得偏向虎山行，正是因?yàn)閷?duì)照組的病人生存期比較短，如果一個(gè)藥有效，在治療組就能簡(jiǎn)單粗暴地看出效果。制藥公司如果想在最短時(shí)間內(nèi)判斷出藥的效果，能盡快趕在藥物有限的專利保護(hù)期內(nèi)掙筆錢，只有這么辦。

再說(shuō)病人都到晚期了，再不急著救也許就沒(méi)機(jī)會(huì)救了！沖著這個(gè)道路，F(xiàn)DA在審評(píng)新藥申請(qǐng)的時(shí)候，對(duì)藥物的安全性也不至于太苛刻，這樣也能增加藥物被批準(zhǔn)的勝算。

乳腺癌靶向藥物赫賽汀在1998年被FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療晚期的乳腺癌。8年以后，赫賽汀勝利完成在早期病人中的臨床試驗(yàn)，才又被批準(zhǔn)用來(lái)治療早期的乳腺癌。

當(dāng)然，這8年的時(shí)間，足以把一些早期的病人拖成晚期。

是否對(duì)晚期癌癥有效的藥，對(duì)早期的也肯定有效果呢？

循證醫(yī)學(xué)循的證據(jù)，是實(shí)驗(yàn)證據(jù)而不是道理，更不是推測(cè)。

比如非小細(xì)胞肺癌的EGFR靶向治療藥物，雖然已經(jīng)批準(zhǔn)了用來(lái)治療晚期和有轉(zhuǎn)移的病人，醫(yī)生一般不會(huì)隨便給早期的病人使用。 

在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，來(lái)自中國(guó)吳一龍團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果終于階段性地證明，對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌病人，術(shù)后使用靶向藥物藥物易瑞沙來(lái)輔助治療，療效顯著優(yōu)于化療?。ㄔ斠?jiàn)菠蘿的文章：《靶向藥輔助治療降低40%肺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)！來(lái)自中國(guó)的重磅研究》）

這應(yīng)該是靶向藥物第一次在中早期病人里看出效果來(lái)，雖然最后總生存期的結(jié)果還沒(méi)有出來(lái)。如果最后總生存期的結(jié)果也能證明靶向藥相對(duì)于化療的優(yōu)勢(shì)，而且能夠確認(rèn)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防，那EGFR靶向藥物就可以正式用來(lái)作為治療早期肺癌的一線藥物。

但是中國(guó)的非小細(xì)胞肺癌病人，只要有EGFR的相應(yīng)突變， 很多在早期就已經(jīng)開始使用靶向藥物正式治療了。我不知道這跑在證據(jù)之前的中國(guó)速度，到底是好事還是壞事？甚至，有的病人不知道有沒(méi)有EGFR突變，也開始盲試，希望奇跡出現(xiàn)。

吳一龍團(tuán)隊(duì)這個(gè)研究中的病人群體，屬于II期到IIIA期。目前還沒(méi)有任何證據(jù)說(shuō)明EGFR靶向藥物在I期病人中也有療效。

如今地球是平的，即便醫(yī)生不開這個(gè)藥物，病人也有各種渠道買到靶向藥。 甚至有病人是非小細(xì)胞肺癌的I期， 本來(lái)只需要做手術(shù)切除，也在搶跑吃這類似的藥。 

如果沒(méi)有適應(yīng)癥就使用藥物，除了有燒錢效果，還會(huì)享受到藥的副作用。具體到這靶向藥物，因?yàn)槭褂靡院蠖紩?huì)有新的癌癥細(xì)胞突變出現(xiàn)，產(chǎn)生耐藥性，早早期的病人中使用這靶向藥物之后，會(huì)不會(huì)讓耐藥突變?cè)缭绲絹?lái)？能不能實(shí)實(shí)在在讓病人享受到總生存期的獲益？

癌癥藥物可以跨界使用嗎？

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，一個(gè)用來(lái)治療某種癌癥的藥，是不能隨便用來(lái)治療其他癌癥的，即使是另外這個(gè)癌癥也有同樣的治療靶點(diǎn)。

比如說(shuō)， FDA在1998年就已經(jīng)批準(zhǔn)將赫賽汀作為治療乳腺癌的藥物。在胃癌里，很高比例的病人里也有赫賽汀的靶向分子HER2，但是需要重新在胃癌病人中進(jìn)行臨床試驗(yàn)才能證明這藥對(duì)胃癌的效果。因?yàn)槊绹?guó)胃癌病人很少，對(duì)胃癌的臨床試驗(yàn)花了很長(zhǎng)時(shí)間才做完， 直到2010年赫賽汀才被正式批準(zhǔn)，使用于治療HER2陽(yáng)性的胃癌。

這種死腦筋的循證醫(yī)學(xué)，非常不受一些人喜歡。一方面是使得一些病人失去了治療的機(jī)會(huì)，另一方面也擋住了制藥公司的發(fā)財(cái)路。在中國(guó)，由于歷史的原因，很多老藥不是根據(jù)循證批準(zhǔn)的，自然就不存在跨界的問(wèn)題，有廣譜的癌癥“藥物”一點(diǎn)不奇怪。不過(guò)時(shí)代總是在進(jìn)步，如今監(jiān)管部門已經(jīng)開始對(duì)這些藥物的使用做出限制，比如康萊特注射液，在2017年的醫(yī)保目錄里就增加了限制，只能用于中晚期的肺癌和肝癌。

美國(guó)的FDA也在進(jìn)一步采取靈活的審批政策，比如今年5月批準(zhǔn)的默沙東的PD-1，用于治療所有無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或已經(jīng)有轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤，只要腫瘤攜帶有修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷（MSI-H/dMMR亞型）。這是FDA歷史上第一次基于腫瘤生物標(biāo)志物而不是發(fā)病組織來(lái)批準(zhǔn)抗癌藥物，是一個(gè)重要的里程碑， Keytruda也成為首款真正的 “廣譜抗癌藥”。

要區(qū)分一個(gè)藥物是否是真正的廣譜抗癌藥，得要看是否有“譜”，比如這個(gè) Keytruda抗體藥， “譜”就是這個(gè)作為腫瘤生物標(biāo)志物的MSI-H/dMMR的基因型。在臨床試驗(yàn)中，總共招募了149名癌癥患者，涉及12種腫瘤類型。試驗(yàn)結(jié)果表明，39.6%的患者達(dá)到了完全或部分緩解，78%的患者藥物響應(yīng)持續(xù)了6個(gè)月以上[1]。

而如果一個(gè)藥物聲稱是廣譜抗癌藥，但是又沒(méi)有什么譜，那一定是個(gè)不靠譜的藥。

癌癥治療不容易，癌癥藥的研發(fā)也不容易。

容易做的是保健品，可以在病還沒(méi)來(lái)之前就把病給“治好”了。

有關(guān)廣譜抗癌藥更讓人振奮的消息是，出現(xiàn)響應(yīng)的腫瘤類型非常廣，包括了10種癌癥。有分析稱，從這個(gè)結(jié)果看起來(lái)，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

注意，這里的生存期，其實(shí)還不是OS，而是疾病無(wú)盡的生存期。為了讓新藥能夠盡快地給病人使用，監(jiān)管部門在有的條件下，也會(huì)接受一些替代的指標(biāo)，比如這PFS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間）。雖然在在理論上，一個(gè)藥如果能延緩病情進(jìn)展，就應(yīng)該增加OS，但是也有的藥物使用后，病情一旦進(jìn)展，就會(huì)加速，結(jié)果OS并不加長(zhǎng)。 

不管怎樣，有一個(gè)PFS 的數(shù)據(jù)，總比沒(méi)有強(qiáng)，雖然不能證明肯定有效，但是也能支持有可能獲益的可能性。有了這個(gè)數(shù)據(jù)，早期病人使用這個(gè)藥物，就不算病急亂投醫(yī)。

參考文獻(xiàn)

Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Diaz LA. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017.

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