風(fēng)濕性疾病的分類史就是一部醫(yī)學(xué)進步史。18 世紀晚期到 19 世紀初，醫(yī)生們開始認識到痛風(fēng)跟尿酸鹽結(jié)晶的關(guān)系。此后認識到抗 O，從而開始了解風(fēng)濕熱和鏈球菌感染后關(guān)節(jié)炎。

最經(jīng)典的例子是 1940 年代認識到類風(fēng)濕因子 (rheumatoid factors, RF)。以 RF 為契機，一類疾病被拆分為「類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和強直性脊柱關(guān)節(jié)炎（AS）」兩個疾病。但很多沒有 RA 的人也有 RF 陽性，因此并不能很好的區(qū)分「有病或沒病」。

一  抗 CCP 抗體的由來

1964 年荷蘭學(xué)者 Nienhuis 和 Mandema 用頰黏膜細胞作為底物，采用間接免疫熒光法監(jiān)測抗核抗體，意外發(fā)現(xiàn)「抗核周因子」（antiperinuclear factor，APF）。研究證實：APF 特異性的存在于幾乎所有 RA 患者中。并與病情的嚴重度有關(guān)，病情越重，APF 的滴度越高。

1979 年 Young 等用大鼠的食管為底物，用免疫熒光法測「抗角蛋白抗體」。結(jié)果發(fā)現(xiàn)「抗角蛋白抗體」也可以很好的提示 RA。如同「抗核周因子」，「抗角蛋白抗體」陽性的人絕大多數(shù)是 RA 患者，但 RA 患者則未必此抗體都為陽性。后來證實，RA 患者的血清識別的并非角蛋白，而是聚絲蛋白（filaggrin）。

1991 年 Hoet 等提出 APF 跟原聚絲蛋白（profilaggrin）共同存在于頰黏膜細胞的透明角質(zhì)顆粒中。針對 filaggrin 的單克隆抗體與 APF 都可以導(dǎo)致「核周熒光」顯象。所以，他認為 APF 針對的靶點跟 profilaggrin 是一回事。

1998 年 Schellekens 等證實瓜氨酸殘基是抗 filaggrin 抗體識別的底物必須成分。如沒有瓜氨酸殘基則含 APF 抗體血清不能與之結(jié)合，同樣 RA 患者血清也不能與之結(jié)合。不過，要強調(diào)的是，RA 患者的血清并不能識別游離的瓜氨酸，但能識別位于氨基酸序列里的瓜氨酸殘基。也就是說，RA 患者血清識別的是有「瓜氨酸殘基的聚絲蛋白」。

實際上 Schellekens 等在當時就發(fā)現(xiàn)同樣的聚絲蛋白肽鏈，由于瓜氨酸殘基所處位置不同，RA 患者血清與之反應(yīng)的比例不同，大致在 20% 到 48%。也就是說，瓜氨酸殘基不是決定是否與抗體反應(yīng)的唯一因素。瓜氨酸殘基所處的周圍氨基酸序列和結(jié)構(gòu)特征也在參與「患者血清與底物識別游戲」。如果將所有不同的聚絲蛋白肽鏈集合起來，可以識別 76% 的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清。

2000 年 Schellekens 等將一個 19 個聚絲蛋白氨基酸殘基里的兩個絲氨酸替換掉。替換它們的半胱氨酸。最終合成了一個「環(huán)瓜氨酸肽鏈」，即 CCP。用 CCP 作為底物測試 RA 患者的血清，最終發(fā)現(xiàn) RA 患者幾乎都有針對 CCP 的抗體。2001 年，北京協(xié)和醫(yī)院的曾小峰教授等也完成了 CCP 的合成，并證實中國 RA 患者中 46.6% 有抗 CCP 抗體，而有抗 CCP 抗體的人中 96.6% 有 RA。

雖然抗 CCP 抗體的特異性較高，但 RA 患者血清卻只有 46.6% 能識別第一代的 CCP。

為了提高敏感性，根據(jù)瓜氨酸與精氨酸結(jié)構(gòu)特征，以及其側(cè)翼氨基酸序列的組成，應(yīng)用生物信息學(xué)相關(guān)軟件預(yù)測其空間結(jié)構(gòu)變化，對已知的瓜氨酸化抗原分析、分類，篩選出含有瓜氨酸的多肽文庫。通過將含有瓜氨酸的多肽庫與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清比對，最終篩選出與聚絲蛋白無關(guān)的 CCP。這就是后來的第二代 CCP，以及后來的第三代 CCP。

新一代的 CCP 能與 82.9% 的 RA 患者血清起反應(yīng)。與新一代 CCP 起反應(yīng)的血清中，有 93%-94% 的概率是 RA 患者。這點是 RF 不能比擬的。有 RF 的人大多數(shù)并不是 RA，雖然大多數(shù) RA 患者有 RF。

二  抗 CCP 抗體對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)測性

目前針對無癥狀人群血清的檢驗 ---- 比如獻血者血庫、軍隊學(xué)清庫的研究證實，很多自身免疫病患者在出現(xiàn)癥狀前已經(jīng)有抗體。在出現(xiàn)癥狀前，RA 患者 RF 的比率約是 20% 到 60%，而抗 CCP 抗體是 30% 到 60%。

針對血清里有兩個抗體的研究證實：「抗 CCP 抗體陽性」轉(zhuǎn)變?yōu)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能性是「RF 陽性」的 2 倍！實際上，如果未明確診斷的關(guān)節(jié)炎，但抗 CCP 陽性，那么 3 年內(nèi)他診斷 RA 的可能性高達 90%！也就是說，有 RF 陽性的人未必會成為 RA，但抗 CCP 抗體陽性的人有很大可能成為 RA。

那么為什么抗 CCP 抗體 能更好預(yù)測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎呢？

PAD 酶催化的肽基精氨酸脫亞胺作用，但習(xí)慣被稱為瓜氨酸化。

實際上人體關(guān)節(jié)組織細胞蛋白的瓜氨酸化或許是啟動 RA 的重要一環(huán)。參與這一環(huán)的重要環(huán)境因素有：吸煙、病毒感染、細菌感染（例如牙齦卟啉菌）等。這些被瓜氨酸化的蛋白跟其他因素一起最終引爆了 RA 發(fā)病?？?CCP 抗體是肯定的致病因素。這可以解釋為什么抗 CCP 抗體可以預(yù)測 RA。

三  抗 CCP 抗體的臨床價值

1. 抗 CCP 抗體陰性不能否定類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能

目前臨床通用的是二代或者三代的抗 CCP 抗體檢測。來自國際的數(shù)據(jù)顯示 78.6% 到 82.9% 的 RA 患者有抗 CCP 抗體，而抗 CCP 抗體陽性的 93% 到 94% 是 RA 患者。

對于臨床癥狀、體征典型的疑似 RA 而言，抗 CCP 抗體陰性也不能排除 RA 的診斷。畢竟目前的瓜氨酸化蛋白底物較多，目前技術(shù)上是人為制造一個「瓜氨酸化蛋白底物」來測人體內(nèi)的致病性抗體，但這并不能窮盡所有針對「瓜氨酸化蛋白底物」的致病性抗體。

圖 1 ACR/EULAR 2010RA 分類標準

2. 抗 CCP 抗體跟關(guān)節(jié)侵蝕破壞程度的關(guān)系

抗 CCP 抗體不但可以預(yù)測 RA 的發(fā)病，也可以預(yù)測 RA 的關(guān)節(jié)破壞性。在研究 RA 發(fā)病機理過程里，研究者很早就發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜組織蛋白的瓜氨酸化明顯。

關(guān)節(jié)滑膜組織蛋白的瓜氨酸化誘導(dǎo)了針對性的致病性自身抗體。這種致病性抗體最終引起滑膜組織炎癥，始侵蝕關(guān)節(jié)。相對而言，RF 因子更多提示炎癥活動，RF 陽性的心血管風(fēng)險更高，甚至有高 RF 相關(guān)的類風(fēng)濕血管炎。

不過要提醒的是，抗 CCP 預(yù)測的是關(guān)節(jié)的破壞，但不意味著關(guān)節(jié)病變的活動性。RA 患者癥狀特征是：關(guān)節(jié)腫脹壓痛等炎癥活動?？?CCP 抗體提示的是關(guān)節(jié)侵蝕傾向。關(guān)節(jié)癥狀提示的是炎性即時活動性。

抗 CCP 抗體對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床意義仍在不斷深入研究中，未來將更加明確它與疾病的關(guān)系。

參考文獻

1《凱利風(fēng)濕病學(xué)》（第 9 版本）

2《臨床風(fēng)濕病學(xué)》吳東海、王國春主編