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結(jié)直腸癌至今依然是西方國(guó)家最主要的公共衛(wèi)生問題，在男性和女性常見癌癥中均排在前三位。結(jié)直腸癌的5年總生存率接近65%，根據(jù)疾病的等級(jí)略有差別（Ⅰ期生存率達(dá)90%，而Ⅳ期生存率僅為15%）。隨著新篩查手段的出現(xiàn)，2015年有超過70%的新發(fā)患者實(shí)施預(yù)防性的切除手術(shù)。
盡管傳統(tǒng)的臨床病理分期仍用于結(jié)果的預(yù)測(cè)，但病理結(jié)果表現(xiàn)為同期的結(jié)直腸癌，在預(yù)后和治療應(yīng)答上有顯著的異質(zhì)性。這種臨床異質(zhì)性至少有部分是與結(jié)直腸癌發(fā)病過程中的遺傳變異有關(guān)：85%的結(jié)直腸癌是由染色體改變驅(qū)動(dòng)（染色體不穩(wěn)定性通路），15%是由DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）功能缺失驅(qū)動(dòng)（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）通路）。
MSI是遺傳性非息肉型結(jié)直腸癌（也稱林奇綜合征）的分子標(biāo)記，通常與MMR基因的胚系突變相關(guān)。然而，絕大部分MSI的案例都是散發(fā)的結(jié)直腸癌，更常見的是由hMLH1的表觀遺傳失活導(dǎo)致。不同級(jí)別的結(jié)直腸癌表現(xiàn)出MSI的比例也是不同的：Ⅱ、Ⅲ期中有15%（更常見于Ⅱ期），Ⅳ期中有4%-5%。
該綜述總結(jié)了具有MSI的結(jié)直腸癌的臨床病理特征，MSI狀態(tài)在早期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的預(yù)后和預(yù)測(cè)意義，以及對(duì)新藥研發(fā)的影響。
錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)對(duì)DNA復(fù)制過程中DNA序列錯(cuò)配的校正至關(guān)重要。這種修復(fù)系統(tǒng)主要由四個(gè)蛋白（MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）構(gòu)成，它們相互配合檢測(cè)并切斷錯(cuò)配，使DNA聚合酶和DNA連接酶能夠重新合成并重新連接正確的DNA鏈。
微衛(wèi)星是遍布于人類基因組中（編碼區(qū)和非編碼區(qū)）的1-6個(gè)堿基的短串聯(lián)重復(fù)序列，由于它們的重復(fù)結(jié)構(gòu)，微衛(wèi)星特別容易發(fā)生由MMR系統(tǒng)負(fù)責(zé)修復(fù)的復(fù)制錯(cuò)誤。MMR任一蛋白的功能喪失都會(huì)引起MMR系統(tǒng)缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致微衛(wèi)星錯(cuò)誤的累積，例如插入或缺失導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性。當(dāng)MSI發(fā)生在關(guān)鍵的細(xì)胞功能區(qū)或關(guān)鍵通路上基因的編碼區(qū)時(shí)，其可能具有致癌潛能。林奇綜合征患者的MSI與MMR基因的胚系突變有關(guān)（通常表現(xiàn)在MLH1或MSH2），而散發(fā)的結(jié)直腸癌患者的MSI通常與hMLH1基因啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致的表觀遺傳失活有關(guān)。
林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌，是一種不完全但高外顯的常染色體顯性遺傳綜合征，由DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）失活性胚系突變導(dǎo)致。林奇綜合征的特征是早發(fā)性結(jié)直腸和子宮內(nèi)膜腫瘤，具有特定的結(jié)腸外癌癥風(fēng)險(xiǎn)，包括胃腸道腫瘤（例如：胃，小腸，膽道），尿液收集系統(tǒng)（例如：腎盂，輸尿管）和女性生殖系統(tǒng)（卵巢）。近期基于人群的研究結(jié)果顯示，綜合征患者中女性終身患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為52.2%，男性患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為68.7%，其中位確診年齡為61.2歲。
Amsterdam和Bethesda標(biāo)準(zhǔn)被用于判定林奇綜合征患者的疑似人群，可進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè)。 現(xiàn)在，也有很多指南建議以下兩種方法來篩選林奇綜合征患者：一種通用的方法是對(duì)所有的結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行基因檢測(cè)；另一種選擇性的方法是對(duì)確診年齡小于70歲的結(jié)直腸癌患者和大于70歲，但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)。后一種方法可能漏檢超過四分之一的林奇綜合征患者。 免疫組化的結(jié)果和基因檢測(cè)的結(jié)果顯示出良好的一致性。然而，仍有少量MSI不能通過免疫組化來檢測(cè)，因?yàn)殄e(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生功能失調(diào)的蛋白，進(jìn)而產(chǎn)生抗原丟失無法識(shí)別。 第一個(gè)MSI標(biāo)記物panel是由兩個(gè)單核苷酸（BAT-25, BAT-26）和三個(gè)二核苷酸（D2S123, D5S346和D17S250）組成。一項(xiàng)新的專家共識(shí)建議使用五個(gè)準(zhǔn)單態(tài)性單核苷酸重復(fù)序列（BAT-25,BAT-26, NR21, NR24 and NR27）進(jìn)行檢測(cè)，其特征是個(gè)體間具有恒定數(shù)量的核苷酸重復(fù)序列和相同的大小，而大多數(shù)微衛(wèi)星是多態(tài)性的。依據(jù)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在指標(biāo)中發(fā)生的比例，結(jié)直腸癌有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）和微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）之分。其中MSI-H表型定義為在5個(gè)標(biāo)記物中至少兩個(gè)發(fā)生不穩(wěn)定現(xiàn)象（或如果用大panel，有30%的標(biāo)記物顯示為不穩(wěn)定），相反，大多數(shù)散發(fā)的結(jié)直腸癌定義為微衛(wèi)星穩(wěn)態(tài)（MSS），因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)為染色體不穩(wěn)定和缺乏MSI特征。
使用免疫組化應(yīng)考慮MMR蛋白PMS2和MSH6與MLH1和MSH2相互合作的關(guān)系，它們的表達(dá)依賴于與主要配體的結(jié)合（例如，MLH1和MSH2）。因此，MSH2表達(dá)的缺失通常與MSH6表達(dá)缺失有關(guān)，這種模式高度提示是由MSH2胚系突變導(dǎo)致。
相同，MLH1表達(dá)的缺失與PMS2表達(dá)的缺失相關(guān)，該模式通常有MLH1胚系突變導(dǎo)致或MLH1基因啟動(dòng)子獲得性體細(xì)胞甲基化導(dǎo)致。所以MSH6和PMS2胚系突變通常與MSH6和PMS2蛋白表達(dá)缺失是分離的。
從臨床觀點(diǎn)來看，MSI-H的結(jié)直腸癌與MSS的結(jié)直腸癌相比，確診年齡較小，高發(fā)于右結(jié)腸，通常由無蒂鋸齒狀腺瘤引起，且在疾病早期便能確診，最常見于Ⅱ期。此外，與林奇綜合征病例相反，散發(fā)的結(jié)直腸癌的特征在于確診年齡較大，且通常女性疾病的發(fā)生與吸煙相關(guān)。
組織學(xué)上一些特征是與MSI狀態(tài)相關(guān)的。細(xì)胞外粘蛋白的大量產(chǎn)生通常與MSI相關(guān)，其在不同的腫瘤區(qū)域有不同的比例。另外，通常能觀察到胞質(zhì)內(nèi)充滿粘蛋白的signet-ring細(xì)胞分化，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核橫向錯(cuò)位。MSI-H的結(jié)直腸癌顯示分化較差，且有髓狀分化模式存在，其特征是具有囊泡核和胞質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。
重要的是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至有類Crohn反應(yīng)，尤其在MSI的結(jié)直腸癌中尤為顯著。MSI-H 表型腫瘤比 MSI-L 和 MSS 表型腫瘤中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞都要多，而且由 MSI 產(chǎn)生的腫瘤特異性抗原肽可以誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答參與抗腫瘤反應(yīng)。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞可分為位于腫瘤細(xì)胞基底膜外的基質(zhì)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（SIL）和腫瘤內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（ITCIL）。MSI-H的結(jié)直腸癌顯示出ITCIL的嚴(yán)重浸潤(rùn)，且主要是限制性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原（CD8+），且林奇綜合征患者和MSI-H的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示無顯著差異。另外值得注意的是，新抗原由抗原遞呈細(xì)胞（APC）呈遞給CD4+淋巴細(xì)胞，其主要負(fù)責(zé)通過細(xì)胞因子的分泌來增強(qiáng)和維持CTL的細(xì)胞毒性。
從分子角度來看，MSI-H的狀態(tài)也可以通過兩個(gè)癌基因的不同突變狀態(tài)來辨別。BRAF和KRAS是兩個(gè)互斥的編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶的癌基因，能激活RAS-RAF-MEK-ERK通路。BRAF V600E突變可用于排查林奇綜合征，因?yàn)樵撏蛔兘?jīng)常發(fā)生在由MLH1啟動(dòng)子（尤其是C端）甲基化引起的散發(fā)性MSI結(jié)直腸癌，很少在林奇綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌患者中檢測(cè)到（除去與PMS2胚系突變相關(guān)的病例）。而KRAS突變（12或13位密碼子）與MSI-H狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。
有趣的是，在近期Stadler等的研究中表明，多基因panel檢測(cè)可以根據(jù)突變情況準(zhǔn)確的辨別缺陷型MMR（deficient-MMR, dMMR）和功能完善的MMR（proficient-MMR, pMMR），同時(shí)還能提供RAS，BRAF和其他基因的突變情況。
MSI-H與MSS的結(jié)直腸癌相比有特殊的臨床特征和更好的預(yù)后。在一些報(bào)道中表明這種優(yōu)勢(shì)與腫瘤的級(jí)別無關(guān)，然而也有報(bào)道是僅限于在Ⅱ、Ⅲ期腫瘤中，但這些數(shù)據(jù)很可能收輔助化療的影響。 一項(xiàng)薈萃分析收錄了32個(gè)研究，1277例MSI-H結(jié)直腸癌Ⅰ-Ⅳ期的患者，作者發(fā)現(xiàn)MSI對(duì)預(yù)后的影響與患者的腫瘤等級(jí)無關(guān)（早期和晚期患者結(jié)果一致），MSI-H的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%（HR 0.65, 95% CI 0.59–0.71）。該項(xiàng)分析包括了未治療的患者以及用5-Fu化療的患者。 之后，一項(xiàng)來自Guastadisegni等人的薈萃分析證實(shí)了MSI和良好預(yù)后之間的相關(guān)性。該分析了收錄31個(gè)研究，共1972例MSI-H結(jié)直腸癌Ⅰ-Ⅳ期的患者，提供了總生存期（OS）的數(shù)據(jù)，在OS，疾病特異性生存率（DSS），無病生存期（DFS）上均有很好的結(jié)果表現(xiàn)。后續(xù)的臨床試驗(yàn)證實(shí)，與pMMR相比，dMMR腫瘤的復(fù)發(fā)率顯著降低。
在QUASAR研究的回顧性分析中，1913例結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分配為接受或不接受5-Fu/LV的輔助治療，結(jié)果顯示MMR的預(yù)后價(jià)值在兩組中是相似的。另一項(xiàng)PETACC3試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該結(jié)論，在超過600例Ⅱ、Ⅲ期患者中，MSI的患者有更好的預(yù)后（p= 0.0077）。
此外，在521例MSI-H結(jié)直腸癌Ⅰ-Ⅲ期患者的多中心回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)腸梗阻，T4期和血管拴塞是多變量分析中低無病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，從而突出了對(duì)血管拴塞的篩查在確定是否給患者提供輔助化療時(shí)的重要指導(dǎo)作用。
另一個(gè)有意思的點(diǎn)在BRAF突變的作用，其與早期疾病中MMR狀態(tài)的關(guān)系，仍然是一個(gè)具有爭(zhēng)議的問題。
在PETACC3試驗(yàn)的后續(xù)分析中，BRAF突變狀態(tài)對(duì)OS的影響僅限于MSL-L和MSS的腫瘤中，而在190例MSI-H的腫瘤中并未顯示預(yù)后意義。這個(gè)假說在Samowitz等人的一項(xiàng)大型美國(guó)數(shù)據(jù)庫研究中得到證實(shí)，結(jié)果顯示在900例Ⅰ-Ⅳ期患者中，BRAF V600E突變不影響MSI腫瘤的良好預(yù)后。
關(guān)于這個(gè)方向，Lochhead等人評(píng)估了一項(xiàng)大型的美國(guó)數(shù)據(jù)庫，并建議MSI-H/BRAF野生型患者具有最好的預(yù)后，而BRAF突變型腫瘤的死亡率最高。這個(gè)假說在CALGB 89803輔助試驗(yàn)中得到了證實(shí)：在34例MSI-H/BRAF突變型腫瘤患者中，MSI的預(yù)后作用通過BRAF突變得到平衡，導(dǎo)致與MSS/BRAF野生型腫瘤具有相同的存活率；換句話說，按照存活時(shí)間長(zhǎng)短排序?yàn)椋篗SI-H/BRAFWT＞MSS/ BRAF WT 或 MSI-H/BRAF MT＞MSS/BRAF MT。
因此，這些數(shù)據(jù)總體上證明了在早期疾病中，BRAF突變使MSS和MSL-L的結(jié)直腸癌中有較差的預(yù)后，而MSI-H的腫瘤預(yù)后良好。在轉(zhuǎn)移性疾病中，關(guān)于MMR狀態(tài)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，主要是因?yàn)樵冖羝谀[瘤中MSI的發(fā)生率很低，所以支持了具有MSI的結(jié)直腸癌的低轉(zhuǎn)移率假說。
在一系列復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌中，不論是從確診到死亡（OS1）還是從復(fù)發(fā)到死亡（OS2），MSI-H的患者OS均較低。值得注意的是，這樣的患者復(fù)發(fā)率也較低，更多的是局部和腹膜復(fù)發(fā)，不可能進(jìn)行治愈性切除也不能從轉(zhuǎn)換療法中獲益，反映了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的固有耐藥。合并分析4個(gè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的Ⅲ期研究（CAIRO, CAIRO2, COIN, FOCUS）并證實(shí)：153例MSI-H結(jié)直腸癌患者與pMMR患者相比有更差的中位PFS和OS（PFS 6.2 vs7.6 months, HR 1.33; 95% CI 1.12–1.57,p= 0.001 and OS 13.6 vs 16.8 months, HR1.35; 95% CI 1.13–1.61,p= 0.001）。
另一項(xiàng)回顧性分析中，55例dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者與pMMR對(duì)照組相比，在R0/R1轉(zhuǎn)移灶術(shù)后（OS 33,8 months, 95%CI 14,5– 76,5）也沒有更好的結(jié)果（OS15.4 months, 95% CI 10.61–17.74）。而MSI-H/BRAF野生型的腫瘤與MSI-H/BRAF突變型相比，中生存期有所提高（17.3 vs 10.1months;p= 0.029）。
因此，基于上述轉(zhuǎn)移性疾病的數(shù)據(jù)，具有MSI的患者有更差的預(yù)后，BRAF突變驅(qū)動(dòng)了部分的較差預(yù)后。
關(guān)于MSI在預(yù)測(cè)化療對(duì)早期結(jié)直腸癌的作用，越來越多的文獻(xiàn)表示dMMR的患者不能從5-Fu的化療中獲益，但仍有些數(shù)據(jù)是矛盾的，如表3。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，dMMR的狀態(tài)與5-Fu的耐藥相關(guān)。Ribic及其同事對(duì)5個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了匯總分析，對(duì)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者隨機(jī)分組，分別給予5-FU加左旋咪唑或甲酰四氫葉酸，與單獨(dú)手術(shù)組進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明dMMR結(jié)直腸癌患者僅單獨(dú)手術(shù)有更好的生存率，而不能從5-Fu的化療中獲益。這些結(jié)果在后續(xù)的分析中也得到了證實(shí)，尤其是Ⅱ期dMMR腫瘤患者治療后的總生存期降低（HR, 2.95; 95% CI 1.02–8.54,p= 0.04）。
在QUASAR試驗(yàn)中，與單獨(dú)手術(shù)組相比，5-Fu加亞葉酸的治療增加了Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的生存率；有意思的是，dMMR腫瘤患者的復(fù)發(fā)率是pMMR腫瘤患者的一半（11% vs 26%; risk ratio [RR],0.53; 95% CI 0.40–0.70,p＜0.001），但化療療效無顯著差異。
在來自ACCENT數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示，在Ⅱ期dMMR和 pMMR結(jié)直腸癌單獨(dú)手術(shù)治療中，其時(shí)間-間隔（TTR）和OS是有差異的（TTR, HR 0.27; 95% CI 0.10–0.75;p= 0.01; OS HR 0.27; 95% CI0.10–0.74,p= 0.01），但這種優(yōu)勢(shì)在5-Fu輔助化療中減弱（TTR, HR 0.27; 95% CI 0.10–0.75;p= 0.01; OS HR 0.27; 95% CI0.10–0.74,p= 0.01）。MSI的預(yù)后作用也僅在Ⅲ期結(jié)腸癌患者的單獨(dú)手術(shù)治療中得到證實(shí)（TTR HR 0.59; 95% CI 0.28–1.23,p= 0.16; OS HR 0.69; 95% CI0.35–1.36,p= 0.28），而與單獨(dú)手術(shù)治療相比，5-Fu單藥治療對(duì)pMMR腫瘤患者和dMMR腫瘤患者在生存率上有顯著差異（pMMR: 5年生存率= 71% vs 54%; dMMR: 5年生存率= 77% vs 59%）。
另一項(xiàng)來自Sinicrope團(tuán)隊(duì)的分析共評(píng)估2141例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分組進(jìn)行5-Fu化療：dMMR結(jié)直腸癌患者與pMMR患者相比，其復(fù)發(fā)率降低，復(fù)發(fā)時(shí)間延遲，生存率增加。且對(duì)于Ⅲ期dMMR結(jié)腸癌患者，5-Fu輔助治療與單獨(dú)手術(shù)組相比，5年復(fù)發(fā)率降低（22% vs 37%;p= 0.04）。
因此，雖然5-Fu輔助化療不能對(duì)Ⅱ期MSI-H結(jié)直腸癌患者帶來更好的預(yù)后，但是可作為Ⅲ期MSI-H結(jié)直腸癌患者的治療選擇。三項(xiàng)3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)確定，奧沙利鉑加氟嘧啶（5-Fu, 卡培他濱）目前已經(jīng)作為Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助療法。與5-Fu相反，臨床前研究表明MSI腫瘤細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑敏感，這與迄今為止已經(jīng)發(fā)表的，關(guān)于MMR狀態(tài)與奧沙利鉑功效之間關(guān)系的結(jié)果數(shù)據(jù)有沖突。
NSABP C07試驗(yàn)（5-FU加亞葉酸±奧沙利鉑）和C08（FOLFOX±貝伐珠單抗）對(duì)Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析，顯示dMMR與基于復(fù)發(fā)的預(yù)后有改善作用（HR 0.48, 95% CI 0.33–0.70,p＜0.0001），而不能預(yù)測(cè)奧沙利鉑的獲益情況。
相反，在近期更新的MOSAICⅢ期臨床試驗(yàn)中，推注/輸注氟尿嘧啶加亞葉酸（LV5FU2）與LV5FU2加奧沙利鉑（FOLFOX4）相比，dMMR是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子（HR 2.02; 95% CI 1.15–3.55,p= 0.014），在FOLFOX4組Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌患者DFS和OS的HRs分別為0.48 （95% CI,0.20–1.12）和0.41（95% CI0.16–1.07），為了更細(xì)化的研究，在NO147試驗(yàn)（在野生型KRAS結(jié)直腸癌Ⅲ期患者中，比較FOLFOX和FOLFOX加西妥昔單抗的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)）的分析中，觀察到dMMR近端腫瘤有更好的DFS，而遠(yuǎn)端和N2腫瘤無生存率獲益，表明MMR狀態(tài)的預(yù)測(cè)作用可參考腫瘤位置和淋巴結(jié)狀態(tài)。
此外在AGEO的研究中，分析了433例Ⅱ、Ⅲ期dMMR結(jié)直腸癌大數(shù)據(jù)集，這些患者均進(jìn)行單獨(dú)手術(shù)治療或手術(shù)加輔助化療（氟嘧啶加或不加奧沙利鉑），與單獨(dú)手術(shù)組相比，奧沙利鉑輔助化療組DFS提高，與單獨(dú)的氟嘧啶相反，這些多變量分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益僅限于Ⅲ期腫瘤和散發(fā)性腫瘤而不是林奇綜合征病例。
綜合這些結(jié)果，雖然存在爭(zhēng)議但從回顧性分析中似乎得出，在dMMR結(jié)直腸癌的治療中，奧沙利鉑能克服氟尿嘧啶單藥治療的有害影響，而這些獲益僅限于某些亞組中（Ⅲ期，近端位置，N1疾病，散發(fā)性病例）。
另外Dalerba的一項(xiàng)近期研究表明，CDX-2缺失的Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后較差，且可能從輔助化療中獲益。同時(shí)另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是在局部晚期直腸癌中，MSI的狀態(tài)對(duì)基于氟吡啶酰胺的新輔助化學(xué)輻射治療的預(yù)測(cè)作用。近期，de Rosa團(tuán)隊(duì)回顧性分析了62例胚系dMMR直腸癌患者，結(jié)果顯示27.6%的病理完全緩解率和顯著的階段調(diào)整生存率。dMMR直腸癌的鑒別不僅觸發(fā)了胚系檢測(cè)的必要性，同事還影響手術(shù)的切除程度，應(yīng)考慮到幾個(gè)因素，例如存在同步的結(jié)腸病變，腫瘤大小，臨床等級(jí)和盆腔照射的必要性。
與早期疾病相反，很少有研究分析MMR狀態(tài)在轉(zhuǎn)移性疾病中的預(yù)測(cè)作用，因?yàn)閮H有4%的Ⅳ期結(jié)直腸癌是MSI-H。在DesGuetz團(tuán)隊(duì)的薈萃分析中，964例患者中91例為MSI-H腫瘤，與MSS腫瘤相比，MSI-H的患者對(duì)于化療的應(yīng)答率并沒有更好。
一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估在難治性實(shí)體腫瘤患者中，其中一例MSI結(jié)直腸癌患者對(duì)抗PD-1抗體的治療顯示出完全持久的應(yīng)答。Le等發(fā)表一項(xiàng)Ⅱ期研究，評(píng)估在dMMR和pMMR結(jié)直腸癌患者和一組無MMR缺陷特征的結(jié)直腸腫瘤患者中Pembrolizumab的表現(xiàn)，結(jié)果在dMMR結(jié)直腸癌組顯示出顯著的免疫相關(guān)的40%RECIST客觀反應(yīng)率，90%的疾病控制率和20周時(shí)的免疫相關(guān)的PFS率為78%。相反，在pMMR結(jié)直腸癌組中無免疫相關(guān)的RECIST客觀反應(yīng)率，且在20周時(shí)的免疫相關(guān)的PFS率為11%。值得注意的是，所有6例散發(fā)性dMMR結(jié)直腸癌患者有客觀反映，而11例（27%）林奇綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌患者只有3例有客觀反映。一種解釋可能是，與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比，胚系dMMR結(jié)直腸癌有較少數(shù)量的移碼突變，但這種差異也可能是由于這兩種類型的結(jié)直腸癌有不同的發(fā)病機(jī)理。
為了更好的闡明這種療法的作用，一項(xiàng)Ⅱ期（KEYNOTE-164）和一項(xiàng)Ⅲ期（KEYNOTE-177）臨床試驗(yàn)評(píng)估了Pembrolizumab在MSI或MMR缺陷的患者中的療效，目前試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（CHECKMATE-142）測(cè)試Nivolumab（抗PD-1）單一療法和Nivolumab加Ipilimumab（抗CTLA-4抗體）在MSI結(jié)直腸癌中的差異，目前試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。
盡管林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌，但我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)和確診仍存在很多不足。在這樣的情況下，廣泛可用和易于操作的檢測(cè)方法是至關(guān)重要的，這能更好的評(píng)估需要進(jìn)行胚系檢測(cè)的患者人群，并且為患者及其親屬提供適當(dāng)?shù)呐R床管理。
關(guān)于早期結(jié)直腸癌，MSI是一個(gè)明確的預(yù)后因子，尤其是Ⅱ期和對(duì)5-Fu耐藥的預(yù)測(cè)指標(biāo)，雖然關(guān)于這個(gè)話題的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是有沖突的。同時(shí)在患者的臨床決策上仍然存在灰色區(qū)域，仍舊有改進(jìn)的空間，例如對(duì)于“高風(fēng)險(xiǎn)”MSI-H的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者。 與Ⅱ期結(jié)直腸癌不同，Ⅲ期患者M(jìn)SI的狀態(tài)不太可能影響治療的選擇（FOLFOX or XELOX）。然而一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問題是：選用5-Fu或者卡培他濱進(jìn)行單藥治療的Ⅲ期患者難道不是奧沙利鉑潛在獲益者？
在轉(zhuǎn)移性疾病中，MSI-H腫瘤的主動(dòng)免疫微環(huán)境使得這些患者成為免疫靶向治療（例如Nivolumab或Pembrolizumab）的臨床試驗(yàn)候選者，而MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者僅僅是極少數(shù)的。 總之，MSI的結(jié)直腸癌混合了散發(fā)性和遺傳性不同的類型，根據(jù)其他特征（例如BRAF突變狀態(tài)）可能具有不同的表現(xiàn)。由于MSI的低發(fā)生率，在疾病的不同階段均可發(fā)生，隨著時(shí)間的不同有不同的標(biāo)準(zhǔn)治療，所以其研究是困難的。在未來需要發(fā)展全球合作，以獲得足夠數(shù)量的患者，用以闡明更多未知的問題。
參考文獻(xiàn) 1. Gelsomino F et al. The evolving roleof microsatellite instability in colorectal cancer: A review. Cancer Treat Rev.2016;51:19-26. |
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