一般來說，卵巢癌復發(fā)后就是化療，這對我們來說是幸運的，也是不幸的，幸運的是多數(shù)情況下，化療對復發(fā)性卵巢癌患者是敏感的，我們可以通過化療延長生存期；不幸的是一旦復發(fā)，就是化療不息、生命不止，始終沉淪在痛苦之中。除了化療之外，我們還有什么有效的辦法呢？在這里，我談一點個人的看法。

生化復發(fā)的患者，比如CA125等敏感的腫瘤標志物連續(xù)幾個月都在快速攀升，這種情況下基本上就是復發(fā)了，但是做影像學檢查卻沒有發(fā)現(xiàn)病灶（生化復發(fā)后一般在2-6個月才出現(xiàn)可見病灶，時間長的可達1年），我們有兩種治療策略：

一個是比較簡單的，有BRCA基因突變的患者就吃奧拉帕尼，最新公布的試驗數(shù)據(jù)顯示，有BRCA突變且鉑敏感復發(fā)患者，服用奧拉帕尼可以讓患者的無進展生存期達到30個月之久！無BRCA突變的患者就聯(lián)合吃奧拉帕尼 西地尼布，可以讓無進展生存期達到17.8個月，這也是一個漂亮的數(shù)據(jù)。

值得注意的是，靶向藥無法治愈癌癥。另外，病友的靶向藥使用經(jīng)驗表明，瘤子越大，靶向藥的耐藥期越短，因此，吃靶向藥可以考慮兩個時間節(jié)點：

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另一條則是困難且艱辛的道路——養(yǎng)腫瘤。什么叫養(yǎng)腫瘤，NCCN指南中有明確的說法：對于生化復發(fā)患者，立即開始治療并不能使患者受益，建議暫時推遲治療時間直到出現(xiàn)臨床癥狀。這句話是什么意思？

在很多數(shù)據(jù)統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，確認卵巢癌復發(fā)的患者立即開始治療，與等有卵巢癌的典型癥狀出現(xiàn)再開始治療，兩者最終的生存期沒有太大差別，甚至有些數(shù)據(jù)統(tǒng)計中，卵巢癌有癥狀出現(xiàn)再開始治療，生存期比“早發(fā)現(xiàn)、早治療”還要長一點。

這是為什么？不都說癌癥早發(fā)現(xiàn)、早治療，就會早受益的嗎，為什么統(tǒng)計數(shù)據(jù)與之不相符呢？這個疑問，我認為要從免疫的角度上來思考。

其實，與一些臨床醫(yī)生交流的過程中，每次談到免疫的時候，經(jīng)常會有人會告訴我：“腫瘤免疫如今還是一種猜想，尚未得到證實?！边@是委婉的說法。不委婉的時候，人家會直截了當?shù)恼f：“來來來，你指給我看，免疫在哪呢？”或者“我這有個惡病質(zhì)的患者，請你借助免疫的力量，讓他起死回生吧?！?/P>

天可憐見，我又不是神仙，哪里還有其他的本事逆轉(zhuǎn)天命？免疫雖然看不見、摸不著，但是在惡性腫瘤的出現(xiàn)、生長、治療、復發(fā)乃至惡病質(zhì)的全過程中，都起到了決定性的作用。

比如說PD-1，這種藥物本身不攻擊腫瘤，僅僅是阻斷了腫瘤的一條信號通路（除了PD-1/PD-L1之外，還有TIM-3等其它的通路），解除了免疫抑制，但一些癌癥患者就能因此借助自身的免疫力量，戰(zhàn)勝了腫瘤，達到了完全緩解，如美國前總統(tǒng)卡特。這樣的治療效果，難道不是看得見、摸得著的嗎？如果說腫瘤免疫是不存在的，那PD-1豈不就是假藥？卡特總統(tǒng)豈不是個大騙子？號稱審核最嚴的FDA豈不是一群大笨蛋？

在很多臨床現(xiàn)象中，我們經(jīng)常都能發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫的存在。舉個最簡單的例子：放療的遠端效應(yīng)（或異位效應(yīng)）。肝轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者，如果我們用放療或者射頻去攻擊肝上的病灶（不管其他的地方），過一段時間我們會發(fā)現(xiàn)，一些患者不僅肝臟上的病灶消失了，連帶著沒有被照射到的腫瘤也跟著縮小，神奇嗎？

感謝免疫大咖的研究為我們揭開了這一神秘現(xiàn)象背后的面紗：如果有免疫識別腫瘤的前提下，放療在殺傷肝轉(zhuǎn)病灶的同時，會釋放大量腫瘤抗原，經(jīng)過一系列的抗原遞呈后，免疫對腫瘤的特異性識別將被進一步激活，人體其他部位的病灶自然會受到免疫的同步攻擊。

對于卵巢癌來說，一旦放療產(chǎn)生了明顯的遠端效應(yīng)，經(jīng)驗豐富的醫(yī)生就會意識到，手術(shù)時機來臨了！（特別提醒：卵巢癌患者慎用放療！特別是盆腹腔病灶經(jīng)放療照射后，很可能會出現(xiàn)放射性腸炎等副作用，而且會造成腸道等器官粘連，增加手術(shù)難度，影響術(shù)后預后，醫(yī)生往往拒絕給盆腹腔放療后的卵巢癌患者手術(shù)，從此我們就失去了手術(shù)機會，就失去了長期緩解的可能）

腫瘤免疫在手術(shù)中也有體現(xiàn)，盡管卵巢癌免疫原性較強，哪怕是中晚期有轉(zhuǎn)移，也首選手術(shù)，哪怕有復發(fā)，也支持多次手術(shù)，但僅僅靠手術(shù)肯定不能解決問題。很多對醫(yī)學不太了解的患者和家屬（包括之前的我），思想都是直線性的——復發(fā)了就切了瘤子唄，長了腫瘤就切、又長了再切，如此往復循環(huán)，這樣不就能長期生存了嗎？

但是經(jīng)驗豐富的醫(yī)生都知道，四期或者短期復發(fā)的（半年內(nèi)）卵巢癌患者的手術(shù)是不能隨便做的，非得先化療，化療后有良好應(yīng)答才能手術(shù)，如果貿(mào)然手術(shù)，沒選好時機，后果將是災(zāi)難性的——遠端轉(zhuǎn)移——惡病質(zhì)——持續(xù)消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科醫(yī)生往往是拒絕做這樣毫無意義的手術(shù)（造瘺等姑息手術(shù)除外）。

盲目的多次手術(shù)縮短患者生存期的原因是什么呢？

因為免疫的持續(xù)衰竭。特異性免疫需要腫瘤抗原的維持，每次手術(shù)減負，切掉瘤子的同時，也掐斷了抗原的來源，免疫自然也會隨之下調(diào)，于是殘存的免疫就無法控制新生的轉(zhuǎn)移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又長一茬，病情的爆發(fā)性進展就由此拉開帷幕。

所以說，卵巢癌短期復發(fā)后，醫(yī)院往往先選擇新輔助化療，當看到有良好的化療應(yīng)答后（其實是特異性免疫被激活），才果斷采取手術(shù)根除。如果多次化療，病情依然進展，多數(shù)醫(yī)生一般情況下是不會考慮手術(shù)的——切了還不如不切，即便是硬著頭皮做了手術(shù)，患者的預后也不會好，于是就出現(xiàn)了幾乎各類癌種都存在的“開關(guān)術(shù)”現(xiàn)象——肚子打開又縫上，一丁點兒瘤子也不切。很多患者不理解，切一點少一點，一點都不切，不是白挨這一刀了嘛？如果事實真的像患者和家屬想的這樣，醫(yī)生怎么可能不做呢？

為什么指南推薦復發(fā)患者直至出現(xiàn)臨床癥狀再治療呢？

經(jīng)過上面的學習，答案就顯而易見了——出現(xiàn)臨床癥狀后，免疫或多或少會識別腫瘤（有可能是出現(xiàn)癥狀了，免疫會發(fā)現(xiàn)腫瘤，也有可能是因為腫瘤被低效類型的免疫攻擊，導致出現(xiàn)了癥狀），這個時候再治療，就有機會借助免疫的力量。

但免疫不是萬能的，本來我們患了癌癥，就說明免疫識別比較弱，再加上癌細胞不像細菌、病毒一樣那么“外源”的，而是人體自身長出來的“內(nèi)源”，因此免疫對腫瘤的攻擊會有些猶豫（傷害自身怎么辦），而隨著時間的推移，免疫早晚會把腫瘤抗原當作自身抗原保護起來，不再攻擊。

比如說患者盆腔里長個大瘤子，一直化療也不手術(shù)，這樣的情況下，免疫早晚會把腫瘤的抗原當作自身的抗原保護起來，從而導致出現(xiàn)耐藥，因此，當絕大部分卵巢癌患者連續(xù)用了2個化療方案依然無效的情況下（這是因為廣義上的腫瘤免疫逃逸的原因），哪怕我們使用完全不同的化療方案，也很難再有效了，所以NCCN指南說，曾接受連續(xù)兩種以上不同化療方案而無臨床獲益的患者，再次治療時獲益的可能性很小。

所以，這個時候，無論我們再采取什么樣的傳統(tǒng)治療手段，都很難得到一個持續(xù)應(yīng)答的效果。比如姑息放療，放療肯定會讓受照射的腫瘤受到損傷，但是如果免疫抑制了，腫瘤還是會反彈的，就像人體的正常組織一樣，受到損傷后再長出來，類似我們胳膊上挨了一刀后傷口會重新愈合一樣，但腫瘤會長的更大、更快。

那么，我們有沒有什么辦法幫免疫一把呢？

有！我們可以嘗試欺騙免疫——在常規(guī)治療中配合Toll樣受體激動劑。

談到腫瘤免疫，不得不首先談及“樹突狀細胞”（簡稱DC細胞）——2011年諾貝爾醫(yī)學獎的獲獎成果。DC細胞是人體功能最強的抗原遞呈細胞，它的作用是啟動、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答中心，可表達Toll樣受體（簡稱TLR），借助TLR識別病原體相關(guān)分子模式（PAMP），DC細胞會因此被活化而成熟，提供特異性免疫的報警信號，從而誘導輔助性T細胞特異性地攻擊腫瘤。

一個完整的腫瘤免疫環(huán)路應(yīng)該是這樣的：

1、腫瘤細胞死亡釋放抗原（放化療或者是腫瘤細胞在生長中由于各種原因自發(fā)死亡）；

2、樹突細胞表達Toll樣受體識別PAMP；

3、定向活化抗原呈遞細胞和T細胞；

4、T細胞運送至腫瘤；

5、T細胞浸潤腫瘤組織；

6、T細胞識別腫瘤細胞；

7、T細胞攻擊腫瘤。

這是一個完整的免疫環(huán)路，因此，我們的各種免疫治療都是針對環(huán)路上的某個節(jié)點或者是某個節(jié)點的分支上做文章，比如說解除免疫屏蔽（免疫檢查點治療，PD-1、CTLA-4等），治療中配合免疫細胞因子（如白介素-2/12、腫瘤壞死因子、γ干擾素等），體外擴增改造后的特異性T細胞并回輸（如CAR-T和TCR-T）……但是腫瘤在免疫逃逸的過程中往往不是只在一個節(jié)點或分支上出現(xiàn)了問題，因此，目前沒有哪一個免疫治療可以讓所有的患者都受益，科學家們正在探索聯(lián)合治療的策略。

在常規(guī)治療中配合Toll樣受體激動劑是目前最簡單廉價的免疫治療，目前世界上很多大型醫(yī)療機構(gòu)在對此進行深入研究，比如說梅奧診所，甚至今年的美國婦科腫瘤學年會(SGO)把一項失敗的某Toll樣受體激動劑聯(lián)合化療的臨床試驗列入會議的5項重點摘要之一，重點研究討論。

Toll樣受體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的家族成員共有12個，有花樣繁多的Toll樣受體激動劑（簡稱TLRa）可以與之對應(yīng)。

我“簡單粗暴”地介紹一下我們應(yīng)用TLRa的原理：

放化療殺傷腫瘤后，會造成局部炎癥并釋放抗原，有了炎癥，T細胞就會過來看看情況，但是由于腫瘤細胞是人體自身長出來的，有點像正常細胞，可是與正常細胞又不完全相同，所以T細胞接下來的態(tài)度就比較曖昧了，會嘗試著打腫瘤，但又不敢竭盡全力，因為怕傷害到自己，這時候我們加入TLRa，就激活了DC細胞，起到了警報作用，相當于警察盤問可疑分子的時候，“熱心群眾”大喊一聲：這是壞蛋！然后T細胞就會不再猶豫，對腫瘤細胞趕盡殺絕。

TLRa有很多種，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中藥，但是這些TLRa的安全性令人質(zhì)疑。另外，在很多國外的臨床試驗中，大部分TLRa的效果并不好，沒有能夠讓患者受益，而且往往還伴隨著一些副作用。

我在查閱文獻的時候發(fā)現(xiàn)，一些國內(nèi)的論文甚至提到了有些TLRa還能促進腫瘤免疫逃逸，但是又有一些論文持相反觀點，彼此矛盾。我們都知道，理論研究的再深入也要以臨床的實際效果為依據(jù)，那么，我們有沒有什么安全的TLRa可以使用呢？

通過和病友的溝通交流，我發(fā)現(xiàn)國內(nèi)某頂級三甲醫(yī)院采用香菇多糖（可視為一種Toll樣受體激動劑）來配合放化療誘導免疫，對腫瘤治療有良好的增敏效果。另外在追蹤卵巢癌病友治療效果的過程中，我甚至發(fā)現(xiàn)了2例通過這種欺騙免疫的方式從而達到完全緩解的案例——未手術(shù)，腫瘤卻完全消失了。

香菇多糖這種TLRa比較安全，也是國家食藥監(jiān)局批準的抗腫瘤輔助藥物，在一些國內(nèi)的論文中，化療配合香菇多糖都有較為明顯的增敏效果，雖然該院的使用時間和方式與說明書上的并不一致，但從未出現(xiàn)過任何有害的副作用，而且價格也不算貴，何樂而不為呢？

但是值得注意的是，香菇多糖的增敏效果并不是很強，效果比較溫和，只能錦上添花，并不能雪中送炭。治療的根本還是要看免疫識別情況和化療藥物殺傷效果。

目前他們的使用方法是：每次術(shù)前化療后的第三天開始（釋放抗原的窗口期），在靠近病灶位置的淋巴結(jié)附近，皮下注射香菇多糖1到2毫克（卵巢癌一般是兩側(cè)腹股溝），連續(xù)注射5天。如果術(shù)后仍有殘留病灶，術(shù)后化療也可以配合使用香菇多糖，但術(shù)后使用次數(shù)不宜過多，否則就像狼來了一樣，經(jīng)常喊就不靈了。

請注意其中的使用要點：

1、必須要皮下注射，靜脈有時候有一點效果，但口服絕對不行；

2、必須在化療后第三天開始注射，早了、晚了都不行。