癌癥免疫包括三個過程。 （a）免疫監(jiān)視以清除腫瘤細(xì)胞。 （b）平衡表示免疫系統(tǒng)反復(fù)選擇和/或促進(jìn)具有增加的逃避免疫攻擊存活能力的腫瘤細(xì)胞變體。 （c）逃脫是其中完成免疫修飾的腫瘤在免疫活性宿主中以不受控制的方式擴增的過程。 在a和b中，存在發(fā)展中的腫瘤細(xì)胞（藍(lán)色），腫瘤細(xì)胞變體（紅色）和下面的基質(zhì)和非轉(zhuǎn)化的細(xì)胞（灰色） 在c中，顯示了作為平衡過程的結(jié)果而形成的另外的腫瘤變體（橙色）。 不同淋巴細(xì)胞群體如標(biāo)記。 小的橙色圓圈代表細(xì)胞因子，白色代表淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。

基于腫瘤外顯子的新抗原鑒定（neoantigen）。 分析腫瘤材料的非同義體細(xì)胞突變。 當(dāng)可用時，RNA測序數(shù)據(jù)用于關(guān)注表達(dá)基因中的突變。 含有任何所鑒定的非同義突變的肽段在計算機中生成，并且未經(jīng)過濾（16,17），通過使用預(yù)測算法[例如，（10-13）]過濾或用于鑒定MHC相關(guān)的新抗原 質(zhì)譜數(shù)據(jù)（15,20）。 對所得肽-MHC復(fù)合物的突變效應(yīng)的建?？捎米黝~外的過濾器（20）。 得到的抗原決定基表位組用于通過基于MHC多聚體的篩選（13,22）或功能測定[例如（11,12）]在CD8 [例如（11-13， 19,39）]和CD4 （16,18）T細(xì)胞群體。 或者，使用T細(xì)胞誘導(dǎo)策略來驗證預(yù)測的新抗原[例如，（10,20）]

人類癌癥中新抗原譜的預(yù)測。 數(shù)據(jù)描述了個體腫瘤中體細(xì)胞突變的數(shù)量。 右邊的類別表示在不同腫瘤類型中新抗原形成的可能性。 改編自（50）。 黑色素瘤患者中的免疫系統(tǒng)可能僅獲得可獲得的新抗原譜的一小部分，在這種情況下，當(dāng)前的分析將被低估。 每Mb編碼DNA的10個體細(xì)胞突變的值對應(yīng)于表達(dá)基因中的?150個非同義突變。

已知的免疫治療抗性的內(nèi)在機制

（A）導(dǎo)致原發(fā)性或適應(yīng)性抗性的內(nèi)在因素，包括缺乏抗原突變，腫瘤抗原表達(dá)缺失，HLA表達(dá)喪失，抗原生成過程中的機械改變，幾種信號傳導(dǎo)途徑（MAPK，PI3K，WNT，IFN） 和混合型PD-L1表達(dá)。

（B）與獲得性癌癥耐藥性相關(guān)的內(nèi)在因素，包括靶抗原缺失，HLA和改變的干擾素信號傳導(dǎo)的喪失，以及T細(xì)胞功能的喪失。

signalingthrough the mitogen-activated protein

kinase(MAPK) pathway and/or loss of PTEN expression, which enhances PI3K signaling

MAPK通路的oncogenic信號引起的VEGF，IL-8以及其他蛋白的釋放增加，能夠影響T細(xì)胞的募集和功能

hVEGF的過表達(dá)減損PLX4720（BRAF V600E抑制劑）治療誘導(dǎo)的腫瘤T細(xì)胞浸潤

Loss-of-function mutations in JAK1/2 can lead to acquired resistance to anti-programmed death protein 1 (PD-1) therapy；

Mutational burden of somatic, protein-altering mutations per subject from WES for patients with advanced colon cancer who participated in PD-1 blockade clinical trial. 

由腫瘤特異性T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ通過識別腫瘤細(xì)胞或APCs（抗原遞呈細(xì)胞）上的同源抗體來誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)，主要通過（1）增強的腫瘤抗原呈遞而誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，增加參與抗原呈遞的蛋白質(zhì)（例如MHC分子）的表達(dá)，（2）募集其它免疫細(xì)胞，和（3）對腫瘤細(xì)胞直接抗增殖和促凋亡作用

該途徑中的突變將導(dǎo)致在干擾素γ暴露時缺乏PD-L1表達(dá)，從而導(dǎo)致誘導(dǎo)卻反PD-L1表達(dá)的癌細(xì)胞。在這種情況下，阻斷PD-L1或PD-1的免疫治療策略將是無效的，而這些病人將對anti-PD-1治療表現(xiàn)出原發(fā)耐藥 (Shin and Ribas, 2015; Shin et al., 2016).

已知的抗免疫治療的外在機制

這包括CTLA-4，PD1和其他免疫檢查點，T細(xì)胞衰竭和表型變化，免疫抑制細(xì)胞群（Treg，MDSC，II型巨噬細(xì)胞）和腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和代謝物釋放（CSF-1，色氨酸代謝物 ，TGF-β，腺苷）。 縮寫如下：APC，抗原呈遞細(xì)胞; MHC，主要組織相容性復(fù)合體; TCR，T細(xì)胞受體; Treg，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞; MDSC，骨髓衍生的抑制細(xì)胞; M?II，II型巨噬細(xì)胞

參考閱讀：

道聽“圖”說-SCIENCE vitalk

2017NCCN 肺癌治療新格局，“馴化”腫瘤微環(huán)境 vitalk

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基線和動態(tài)腫瘤，血液和其他樣品的分析模式

（A）腫瘤微環(huán)境的基線評估通常涉及用于突變負(fù)載，驅(qū)動突變和基因表達(dá)的分子分析，包括對CD8 T細(xì)胞，PD-L1表達(dá)和T細(xì)胞克隆能力的分析的免疫分析。

（B）在治療期間（在治療前，治療早期和進(jìn)展時間點）新鮮連續(xù)人類標(biāo)本（腫瘤，血液，血清和微生物組）的縱向動態(tài)評價允許深度分析以揭示治療抗性的潛在機制 。

Immune profiling in early on-treatment biopsies is predictive of response to CTLA4 blockade in a unique cohort of patients treated with sequential CTLA4 and PD-1 blockade. 

Immune profiling in early on-treatment biopsies is highly predictive of response to PD-1 blockade. 

Gene expression profiling in longitudinal tumor biopsies is predictive of response in a unique cohort of patients treated with sequential CTLA4 and PD-1 blockade.