引言：卡介苗在治療和預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)有顯著療效，能有效降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，推遲癌癥復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展。

卡介苗是計(jì)劃免疫法定的疫苗之一，每位新生兒都必須接種，用于預(yù)防肺結(jié)核。但是，很少有人知道卡介苗還有另一個(gè)用途——治療和預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)。

1976年，摩拉里斯(Morales)醫(yī)生首次將卡介苗直接注入膀胱，治療復(fù)發(fā)性淺表膀胱癌獲得成功。隨后各國(guó)科學(xué)家對(duì)卡介苗治療和預(yù)防表淺膀胱癌進(jìn)行了大量臨床觀察和研究，結(jié)果表明，卡介苗灌注治療術(shù)后殘存膀胱癌的完全緩解率為50%～90%(平均70%)，有效降低了膀胱癌復(fù)發(fā)率，推遲癌癥復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展。

作用機(jī)理：

雖然目前對(duì)卡介苗治療膀胱癌的確切作用機(jī)制尚不十分清楚，但是科學(xué)家推論可能有以下兩種：

一是通過釋放炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18 和TNF-α等，隨后，多種具有殺傷性的細(xì)胞被激活并增殖，包括CD8 T 細(xì)胞、γδ淋巴細(xì)胞、NK、LAK、BAK 細(xì)胞等，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)，這一細(xì)胞激活過程是卡介苗抗腫瘤作用最復(fù)雜的一個(gè)階段；

二是除以上的細(xì)胞免疫途徑外，卡介苗還激活了體液免疫途徑，但由于其持續(xù)時(shí)間較短，通常認(rèn)為其處于次要地位。

灌注方法：

一般會(huì)在術(shù)后兩周證實(shí)無膀胱刺激癥及尿路感染，開始用卡介苗進(jìn)行腫瘤內(nèi)灌注。治療一般采用6周灌注誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，即使用100-150mg的卡介苗，在患者保持坐姿時(shí)緩慢注入藥液，使卡介苗與癌細(xì)胞充分作用。以后每月灌洗1次或2次，視病人情況而定，共8～12次，強(qiáng)化以維持良好的免疫反應(yīng)。

灌注后所有患者應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行一次B超檢查，6個(gè)月進(jìn)行一次膀胱鏡檢查，同時(shí)觀察每次給藥后局部及全身反應(yīng)情況。維持卡介苗灌注一年以上，腫瘤進(jìn)展概率可降低37%。

影響卡介苗治療的因素：

1）病人的免疫反應(yīng)能力。病人對(duì)分枝桿菌抗原的免疫反應(yīng)能力越強(qiáng)，治療效果越顯著。

2）卡介苗的活菌數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，卡介苗含活菌數(shù)在7.5×108個(gè)以上療效較好，少于此數(shù)的制劑療效較差。

3）用藥次數(shù)。一般認(rèn)為，用藥8次以上者治療效果較好，少于8次治療效果較差。有些病人由于各種原因被迫停藥，很難取得預(yù)期效果。

4）腫瘤的類型和大小?？ń槊绻嘧⒅粚?duì)表淺膀胱癌復(fù)發(fā)以及治療殘留癌、原位癌有效，對(duì)浸潤(rùn)肌層的膀胱癌療效不佳。癌體直徑在0.5cm以下者，治療效果顯著。

與化療相比的優(yōu)點(diǎn)：

卡介苗膀胱內(nèi)灌注不良反應(yīng)較化療藥物大，但一般均可耐受，停止灌注及對(duì)癥處理后可緩解，較一般化療相比，不會(huì)出現(xiàn)諸如白細(xì)胞減少、貧血、惡心、厭食、脫發(fā)等癥狀。

卡介苗治療和預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)效果明顯，并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低，簡(jiǎn)單方便，價(jià)格低廉，不失為目前膀胱癌最有效的輔助治療方法之一。

（來源：腫么辦 2016-07-19）

哪些膀胱癌患者術(shù)后可行卡介苗灌注？

膀胱癌中80%左右為中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），患病初期多表現(xiàn)為表淺癌。對(duì)表淺膀胱癌的治療主要依靠經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT*）或電灼術(shù)。但是，經(jīng)TUR-BT*術(shù)后復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)展率較高：

因此所有NMIBC患者術(shù)后都要行輔助性膀胱灌注治療。

卡介苗（BCG）膀胱灌注消除手術(shù)“遺漏”的膀胱腫瘤效果如何？

自1976年Morales等首次應(yīng)用卡介苗( BCG)膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)以來，經(jīng)過30多年的研究，BCG已經(jīng)成為NMIBC灌注治療中最為有效的藥物，也是目前唯一被FDA批準(zhǔn)的可以膀胱腔內(nèi)灌注治療原位癌的生物制劑。

目前，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為通過TUR術(shù)后6周的BCG誘導(dǎo)灌注治療可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率20%～65%，平均40%，而BCG維持灌注相比誘導(dǎo)灌注能夠再減少14%的腫瘤復(fù)發(fā)率。

BCG灌注不僅能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)，還能減少腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

其確切的作用機(jī)制尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為是通過調(diào)動(dòng)自身免疫功能對(duì)抗腫瘤，作用效果雖好，但副作用也較大，因此并不是所有NMIBC患者都適用此方案進(jìn)行治療。

行卡介苗(BCG)膀胱灌注治療的主要人群為高危NMIBC患者，不但可以減低復(fù)發(fā)率還能預(yù)防腫瘤的進(jìn)展。中危非肌層浸潤(rùn)膀胱尿路上皮癌術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率為42%～65%，而進(jìn)展概率為5%～8%，因此，中危非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復(fù)發(fā)，一般建議采用膀胱灌注化療，某些情況也可采用BCG灌注治療。

尿頻、尿疼       90%

發(fā)熱             24%

乏力             18%

血尿             15%

惡心             8%

需要抗癆治療     6%

另外有些患者也會(huì)發(fā)生寒戰(zhàn)、食欲減退、附睪結(jié)核、膀胱攣縮及尿道周圍肉芽腫等癥狀。因此治療期間對(duì)膀胱癌患者的護(hù)理也不能掉以輕心。

（來源： 腫么辦 2016-08-19）

使用化療藥物和卡介苗的正確方法

對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌來說，卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）灌注是最有效的膀胱內(nèi)灌注療法，它可以有效減少復(fù)發(fā)并延遲腫瘤進(jìn)展。但也有缺點(diǎn)，對(duì)于中高?；颊邅碚f，復(fù)發(fā)率較高。有學(xué)者認(rèn)為，BCG 的有效性可以通過增加炎癥反應(yīng)得到改善。但是既往研究并沒有顯示出相關(guān)證據(jù)，藥物聯(lián)用似也沒有比單用 BCG 灌注有更好的療效。

近期 European Urology 發(fā)表了一篇研究論文，認(rèn)為 24 小時(shí)內(nèi)序貫使用絲裂霉素 C（mitomycin C，MMC）和 BCG 可以減少腫瘤復(fù)發(fā)率。隨刊評(píng)論中比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Oosterlinck 醫(yī)生等介紹了兩種治療方案，編譯如下。

研究背景

2012 年的一份 meta 比較了化療藥物和 BCG 序貫療法與單用 BCG 灌注的療效，作者得出的結(jié)論是在維持 BCG 治療的基礎(chǔ)上增加化療藥物并不能減少腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。但是二者的毒性是相似的。

但另一份納入更多研究的 meta 分析發(fā)現(xiàn)，表柔比星和 BCG 聯(lián)用可能比單用 BCG 有效。然而，回顧這些研究的原始數(shù)據(jù)，卻發(fā)現(xiàn)這個(gè)結(jié)論根本就不成立。另外，以上所有研究中，化療藥物都是在 BCG 治療前一個(gè)星期給藥的。

在本期的 European Urology，終于有一個(gè)較高統(tǒng)計(jì)效力的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明了在 BCG 治療前一天膀胱內(nèi)灌注 MMC 在改善非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non–muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者無瘤間期（disease-free interval）方面比單用 BCG 有效。該研究納入 407 例 NIMBC 患者，試驗(yàn)組予 24 小時(shí)內(nèi)序貫使用 MMC 和 BCG 灌注。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用 BCG 灌注相比，序貫使用 MMC 和 BCG 可以增加無瘤間期，并且減少復(fù)發(fā)。對(duì)比既往研究，可以發(fā)現(xiàn)這些結(jié)果的差異僅可以用治療時(shí)間表的不同來解釋。

化療藥物和 BCG 序貫治療的歷史和原理

在 90 年代初，膀胱內(nèi)灌注化療藥物和 BCG 成為 NMIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療。邏輯上講，兩種藥物的抗癌機(jī)制不同，因而聯(lián)用可以進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)率，但是也可能導(dǎo)致更高的局部毒性。早期研究發(fā)現(xiàn)，表柔比星和 BCG 聯(lián)用（每周 1 次，6 周；然后每月 1 次，6 個(gè)月）將復(fù)發(fā)率減少至 11%；但是跟當(dāng)下的研究結(jié)果一樣，藥物毒性很大，導(dǎo)致近半數(shù)的患者延遲灌注。

1995 年， 芬蘭膀胱研究組（the FinnBladder group）發(fā)表了他的研究結(jié)果：與單用 BCG 灌注相比，每月交替使用 MMC 和 BCG 灌注沒有顯示出更好的療效。因此可以假定，在交替方案中每 2 個(gè)月灌注一次 BCG 對(duì)與產(chǎn)生效果來說并不是最好的。

隨后，北歐研究原位癌（CIS）的臨床試驗(yàn)使用了相同的治療計(jì)劃，并且印證了上述結(jié)果。在單用 BCG 灌注組，甚至有更長(zhǎng)的無瘤間期。Mansoura 研究組的研究則使用了表柔比星和 BCG 灌注，同樣，沒有發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)用有更好的療效。

1996 年，歐洲癌癥研究與治療組織 (European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 的一項(xiàng)研究表明總 MMC 和 BCG 聯(lián)用的再入院率為 50%，并不高于單用 BCG。在這個(gè)研究中，前 3 周每周灌注 40mgMMC，后 6 周每周灌注 BCG。但是藥物聯(lián)用的毒性患者可以耐受，而且并不高于單用 BCG 灌注。

這個(gè)治療計(jì)劃隨后在一項(xiàng)治療 CIS 的臨床試驗(yàn)中使用。出乎意料的是，研究結(jié)果并未表明藥物聯(lián)用更有效。甚至沒有人推薦藥物聯(lián)用，也沒有聯(lián)用藥物的趨勢(shì)?；谶@些結(jié)果，目前沒有指南推薦聯(lián)合使用化療藥和 BCG。但是，目前這篇文章報(bào)道了這個(gè)治療方案。

作用機(jī)制

臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì) BCG 抵抗的病例很難用 MMC 或表柔比星補(bǔ)救治療。因此可以預(yù)見藥物的聯(lián)用并不能增加療效，除非他們之間有協(xié)同效應(yīng)?，F(xiàn)在已經(jīng)研究清楚，兩種藥物只有在 24 小時(shí)內(nèi)給藥才能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)?；仡櫸墨I(xiàn)，只有如此短時(shí)間內(nèi)序貫給藥的研究才表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)；但與此同時(shí)，藥物毒性也增大了。

化療藥物和 BCG 之間一星期的給藥間隔太長(zhǎng)，以至于不能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但是藥物的協(xié)同作用并不來源于化療藥物本身的抗癌作用，而更多的是腫瘤免疫治療的準(zhǔn)備。10mg 劑量的 MMC 并不足以激發(fā)化療作用。

藥物聯(lián)用是否值得提倡？又該為誰提倡？

在原文中已經(jīng)討論過，只有高位進(jìn)展的高度復(fù)發(fā)和高級(jí)別腫瘤（包括 CIS）才能使用這么高強(qiáng)度且毒性大的治療方案；但也可以推廣到那些有強(qiáng)烈保留膀胱愿望的，或者有手術(shù)高危的患者。這個(gè)方案在治療困難患者的補(bǔ)救方案中占據(jù)一定位置。它有一定的優(yōu)勢(shì)，就是每一泌尿外科都有這些藥物，并且對(duì)患者而言不會(huì)特別昂貴。但是無論怎么看，這個(gè)治療方案都不會(huì)成為常規(guī)。

如果研究納入更多的 CIS 和高復(fù)發(fā)率的 T1G3 期膀胱癌，研究的結(jié)論會(huì)更有說服力。為什么研究者停止了他們的試驗(yàn)？證明序貫治療對(duì)腫瘤進(jìn)展有效對(duì)這些人群是有意義的；使用同樣的藥物維持治療也是必要的。但要將這種治療方案納入指南，還需更多的證據(jù)。