常見藥物分類、作用機理

及阿司匹林地位

一、抗血小板藥物分類及作用機理

二、抗血小板藥物

• 抗血小板治療貫穿了ACS治療始終

• 血小板參與ACS病理各個環(huán)節(jié)

• 目前抗血小板治療主要包括三類：

• 水楊酸類——ASA

• 噻吩吡啶類—氯吡格雷

• GPⅡb/Ⅲa拮抗劑

• 抗血小板藥物可通過不同作用機制協(xié)同起效

三、抗血小板治療是國際心腦血管疾病防治指南的重要組成部分

包括阿司匹林在內的抗血小板治療獲益被大量臨床研究和指南肯定。

四、阿司匹林臨床研究的薈萃分析：抗血小板治療顯著降低心血管事件發(fā)生風險

ATT協(xié)作組的2009年薈萃分析顯示阿司匹林二級預防：

• 降低嚴重心血管事件發(fā)生風險19%（p<0.00001）

• 降低主要冠脈血管事件發(fā)生風險20%（p<0.00001）

• 降低缺血性卒中發(fā)生風險22%（p=0.04）

五、慢性穩(wěn)定性心絞痛

1. 如無用藥禁忌證，慢性穩(wěn)定性心絞痛患者都應服用阿司匹林，最佳劑量范圍75~150 mg/d。

2. 不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作為替代治療。

六、ACS患者急性期和長期高心血管風險

三聯(lián)抗血小板治療顯著降低PCI手術患者

心血管事件發(fā)生風險對于高?；颊呖梢钥紤]采用

• Lumina等在一項包含9877名接受PCI治療患者的研究中發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗血小板治療組經(jīng)校正的死亡率下降44%）

• Kaplan-Meier分析（平均隨訪48個月）提示經(jīng)傾向性校正后，聯(lián)合使用氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組長期生存率較單用氯吡格雷組有顯著改善

阿司匹林與消化道不良反應

任何藥物都是一柄“雙刃劍”

抗血小板藥物在獲益的同時亦存在風險

無論何種抗血小板藥物均存在風險。

一、阿司匹林所致上消化道出血風險與氯吡格雷類似

2001~2004年內鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。

二、大部分阿司匹林胃腸道不良反應癥狀較輕

阿司匹林最常見的胃腸道不良反應是消化不良/惡心/嘔吐，出血發(fā)生率較低。

三、小劑量阿司匹林導致的消化道并發(fā)癥實際發(fā)生率低

四、阿司匹林導致消化道出血的絕對值很小

與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年僅增加出血患者：

五、減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程——共識建議合理篩查和預防性用藥

六、識別易發(fā)生消化道損傷的人群

特殊情況的抗凝及抗血小板治療

一、特殊人群的抗血小板治療

• 老年人

• 盡管年齡是出血的獨立危險因素，但老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益

• 急性期抗血小板藥物負荷劑量應酌情降低或不用，長期治療劑量無需改變

• 腎功能不全

• 目前無證據(jù)顯示，對于腎功能不全患者需要調整阿司匹林及氯吡格雷的劑量

• 應正確評估腎功能，據(jù)此調節(jié)GPⅡb/Ⅲa拮抗劑劑量，嚴重腎功能不全者（CCr<30 ml/min）應該減量

二、老年胃腸功能下降，胃黏膜防御修復機制退化

1. 胃酸減少

老年人隨著年齡的增大，胃壁細胞功能減低，胃酸分泌減少，胃內pH相對升高。

2. 胃排空減慢

老年人由于粘膜與肌肉萎縮，胃的排空減慢，使藥物進入小腸延遲

3. 腸道血流減少

研究發(fā)現(xiàn)，65歲時腸道血流比年輕人減少50%

4. 胃腸道內液體量減少

老年人胃腸道內液體減少使不易溶解的藥物如氨芐青霉素、地高辛、甲苯磺丁脲等的吸收減慢

三、老年人合用藥多，22%的不良反應由藥物間相互作用引起

四、冠心病合并房顫的抗凝及抗血小板

• 穩(wěn)定+支架：三聯(lián)1個月

• 不穩(wěn)定+支架：三聯(lián)1-6個月

• ACS無支架：兩聯(lián)12個月

• 不主張普拉格雷或替格瑞洛取代氯吡格雷作為三聯(lián)治療的組成成分

五、卒中急性期

1. 未溶栓治療且無阿司匹林禁忌證的患者發(fā)病后盡早服用司匹林150~ 300mg/d，急性期后阿司匹林75 ~150 mg/d。

2. 溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓后24 h 開始使用。

3. 對不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板藥物。

4. 對缺血性卒中再發(fā)的高?；颊呷鐭o高出血風險，缺血性卒中或TIA 后的第1 個月內，阿司匹林75 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 優(yōu)于單用阿司匹林。

推薦阿司匹林小劑量使用

一、胃腸保護策略可降低胃腸道并發(fā)癥發(fā)生風險

二、阿司匹林+PPI顯著降低消化性潰瘍出血風險

三、阿司匹林導致的出血風險均呈劑量依賴性

薈萃分析：納入50項隨機對照試驗，共338191例患者，評估不同劑量阿司匹林的出血并發(fā)癥風險。

四、ATT 薈萃分析：阿司匹林劑量<75 mg，可能會降低預防CVD事件獲益

ATT 2002 meta分析，共入選287項研究，累計135,000例CVD高?；颊撸ㄒ患壔蚨夘A防患者），主要終點為嚴重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。

五、大多數(shù)指南推薦使用小劑量阿司匹林（ 75～150 mg/d）

阿司匹林不同劑型和服藥時間

使用效果分析

一、阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林胃腸道不良反應發(fā)生率低

普通阿司匹林組：100～300 mg/d，1次/d，口服3～6個月；

阿司匹林腸溶片組：80～300 mg/d，1次/d，口服3～6個月；

結果顯示，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應（主要是上腹不適，惡心/納差）發(fā)生率明顯低于普通阿司匹林。

二、阿司匹林腸溶片顯著降低胃部損害

平均胃粘膜損傷評分（±SD）

41例志愿者隨機分至阿司匹林腸溶片100 mg或普通阿司匹林100 mg。結果顯示，與普通阿司匹林相比，阿司匹林腸溶片100 mg/d對胃腸道損害明顯減少。

三、日本研究提示：長期使用腸溶劑型100 mg，較緩沖劑型81 mg更安全

日本全國范圍內多中心注冊研究，N=1454,使用阿司匹林≥1個月的CVD高危患者（近90%有心腦血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林腸溶劑型，其中92.8%使用100 mg，10.6%的患者使用阿司匹林緩沖劑型，其中96.2%使用81 mg，阿司匹林平均療程為4.6年。所有患者均行胃鏡檢查有無胃十二指腸潰瘍和糜爛。

四、進食延長阿司匹林腸溶片在胃內停留時間

五、進食延遲阿司匹林腸溶片的吸收

進食后阿司匹林在體內吸收達峰值的時間明顯延遲，未進食組和進食組阿司匹林腸溶片吸收達峰值的時間分別為 8.3 ± 2.9 和 13.8 ± 4.5 小時。

六、餐前服用阿司匹林腸溶片可降低胃腸道不良反應發(fā)生率

選擇晚餐后服用阿司匹林腸溶片100 mg出現(xiàn)腹部不適癥狀和大便潛血陽性的患者（n=43），經(jīng)過停藥及相應的保護胃粘膜治療至癥狀完全消失、大便潛血陰性至少1周后重新服用，改為晚餐前20～30 min。觀察不同時間給予阿司匹林后患者出現(xiàn)胃腸道副作用的情況。

七、阿司匹林腸溶片服藥時間選擇的關鍵——餐前服用

專家建議：阿司匹林腸溶片應該在餐前20～30 min空腹服用

阿司匹林腸溶片的腸溶膜能抵抗胃內酸環(huán)境，在十二指腸內堿環(huán)境下才分解因而避免胃粘膜損傷。若餐后服用，食物會使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內停留時間延長，易使腸溶膜破壞增加胃內溶解機會。而餐前服用，因空腹胃內酸性環(huán)境強，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內停留時間短，因此可減少對胃粘膜損傷。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持續(xù)性的，過分強調固定某一時辰服藥不一定必要。關鍵是空腹服用。

阿司匹林腸溶片空腹服用，PH<3時不溶解，減少胃部不良反應。

出血處理及總結

一、發(fā)生出血，無需驚慌

二、共識建議使用阿司匹林導致出血患者處理原則

• 是否停藥需權衡患者的血栓和出血風險；

• 不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；

• 積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除HP，必要時輸血。

• 長期隨訪，定期檢查糞便潛血及血常規(guī)

對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

三、阿司匹林聯(lián)合PPI治療明顯降低潰瘍復發(fā)率

170例服用小劑量ASA（2002.9～2005.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機分為兩組：

• ASA 100 mg/d+PPI 20 mg/d，n=86；

• CLO 75 mg/d，n=84。隨訪52周。

四、對于阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者聯(lián)合PPI治療優(yōu)于氯吡格雷

320例既往服用阿司匹林后發(fā)生消化道出血的患者，

再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：

五、抗血小板藥物消化道損傷的處理

六、出血的處理

• 積極出血風險的評估和預防，高齡、女性、腎功能不全等均是出血高危因素

• 輕微出血者繼續(xù)抗栓藥物治療

• 嚴重出血者停藥，并中和或逆轉抗栓作用

• 阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑，只有補充新鮮血小板才能緩慢逆轉。

• 如要立即糾正抗血小板作用，需輸注血小板，建議劑量為1~2個單位（機采血小板每200 ml含2.5×1011個血小板）。

• 輸血適應證：血液動力學異常（低血壓）或貧血。嚴格掌握輸血適應證，血液動力學穩(wěn)定、紅細胞壓積>25%或HB>80 g/L時，暫不輸血。

小結

• 抗血小板藥物是心腦血管疾病預防和治療的重要藥物

• 聯(lián)合抗血小板藥物治療也是強化心腦血管急癥抗栓治療的基本方案

• 抗血小板治療需權衡獲益風險比

• 抗血小板治療需加強監(jiān)測

• 合理使用抗血小板藥物，增加臨床獲益