|
各位同道，非常感謝您在百忙之中關(guān)注本板塊！ Of the readers, by the readers, for the readers！ 希望本譯介能拋磚引玉，強(qiáng)烈建議您閱讀原文！本譯介不盡如意之處，敬請(qǐng)諒解！非常歡迎您的反饋！ 聲明：指南與規(guī)范本身的信息，以原版文字、圖、表、框?yàn)闇?zhǔn)。本身信息的版權(quán)，歸原作者和出版機(jī)構(gòu)所有。 抗感染治療-除抗生素外，我們還有何武器？ 余躍天 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科 原文出處：Alternatives to antibiotics.Intensive Care Med.DOI10.1007/s00134-016-4339-y 感染性疾病始終是危重患者收治重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的原因之一，繼而導(dǎo)致了超過(guò)60%患者于ICU住院期間接受了抗菌藥物治療。盡管各大醫(yī)院均完善了抗菌藥物合理使用方案，但此項(xiàng)比例仍然居高不下。在許多國(guó)家，抗菌藥物使用主要針對(duì)肺部感染，如社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎（HCAP）、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）。雖然近期流行病學(xué)調(diào)查表明，在部分歐洲國(guó)家，苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率較為穩(wěn)定，甚至有部分下降趨勢(shì)，但不可否認(rèn)的是，在抗菌藥物使用同時(shí)，細(xì)菌檢出率確實(shí)也隨之增加，尤其是以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌為代表的革蘭陰性菌。過(guò)去幾十年中并沒(méi)有大規(guī)模的新型抗菌藥物上市且投入臨床使用，而目前正處于研發(fā)狀態(tài)具有革新意義的抗菌藥物亦寥寥無(wú)幾。為了滿足臨床治療的迫切需要，目前在ICU中抗菌藥物的代治療方案及策略越來(lái)越受到關(guān)注。許多非抗菌藥物使用策略已經(jīng)逐步在ICU開(kāi)展，本文將主要關(guān)注單克隆抗體及細(xì)菌噬菌體兩方面的研究進(jìn)展，而可以預(yù)見(jiàn)的是有關(guān)疫苗、免疫激活劑、抗菌肽及益生菌等研究在不遠(yuǎn)的將來(lái)也將取得振奮人心的結(jié)果。 近期多項(xiàng)研究表明單克隆抗體（mAbs）具有良好的應(yīng)用前景，其不但可以做為高?；颊撸ㄓ袆?chuàng)機(jī)械通氣或存在細(xì)菌定植）的搶先治療，同時(shí)也可作為疑似感染患者或明確感染病原菌患者輔助治療手段之一（圖1）。過(guò)去幾十年由于始終采取細(xì)菌培養(yǎng)的方法來(lái)明確病原菌，導(dǎo)致臨床獲取實(shí)驗(yàn)室結(jié)果時(shí)間延長(zhǎng)，目前實(shí)時(shí)診斷檢測(cè)平臺(tái)如PCR等技術(shù)開(kāi)展將大大縮短臨床明確病原微生物的時(shí)間。 對(duì)于有創(chuàng)機(jī)械通氣患者而言，銅綠假單胞菌仍然是導(dǎo)致院內(nèi)感染最主要的三種革蘭陰性菌之一，也是導(dǎo)致HAP患者死亡率最高的致病菌（若發(fā)生多重耐藥菌感染，死亡率可從15%升至35%）。由于銅綠假單胞菌存在毒性因子，且其本身存在對(duì)某些抗菌藥物天然耐藥及可以迅速誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生的特性，使得大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)性治療效果欠佳，而在常規(guī)抗感染治療基礎(chǔ)上加用抗銅綠假單胞菌活性的mAbs可能會(huì)使患者獲益更大。一項(xiàng)小型臨床研究表明，17例HAP或VAP患者病程中使用針對(duì)O11型銅綠假單胞菌mAbs作為抗感染的輔助治療，其短期臨床預(yù)后較14例對(duì)照組患者有所改善。近期第一項(xiàng)將針對(duì)銅綠假單胞菌PcrV毒素的mAbs作為搶先治療研究表明，其可以顯著降低銅綠假單胞菌定植的有創(chuàng)機(jī)械通氣患者的感染相關(guān)性事件發(fā)生率。在歐洲，針對(duì)銅綠假單胞菌毒力因子PcrV及Psl的mAbs已經(jīng)進(jìn)入II期臨床研究(ClinicalTrials.gov: NCT02696902)，在此研究中，mAbs再次作為搶先治療應(yīng)用于銅綠假單胞菌呼吸道定植的患者中。其他一些針對(duì)銅綠假單胞菌抗原mAbs的試驗(yàn)也將慢慢轉(zhuǎn)為臨床研究。 金黃色葡萄球菌是ICU另一種常見(jiàn)的“超級(jí)細(xì)菌”，可導(dǎo)致血流、皮膚軟組織及下呼吸道感染。與銅綠假單胞菌類(lèi)似，金黃色葡萄球菌也可因?yàn)槎嘀啬退幹甑某霈F(xiàn)使得初始治療效果欠佳。在金葡菌分泌的諸多致病毒素中，α-毒素、穿孔素、溶細(xì)胞素目前被認(rèn)為是促進(jìn)細(xì)菌侵蝕組織引起壞死的主要毒素。由于人單克隆抗體具有識(shí)別及中和金葡菌α-毒素特性，目前已經(jīng)在嚴(yán)重VAP患者中作為輔助調(diào)節(jié)治療而進(jìn)入I期臨床研究(ClinicalTrials.gov:NCT01589185)。此外，另一個(gè)針對(duì)于金葡菌α-毒素mAbs的研究已經(jīng)納入近500名ICU中金葡菌定植有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，目前處于II期臨床研究階段(ClinicalTrials.gov: NCT02296320)。 目前正在進(jìn)行的研究主要關(guān)注于銅綠假單胞菌及金葡菌，針對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯菌mAbs的研究也將引起關(guān)注。對(duì)于ICU患者而言，mAbs出現(xiàn)確實(shí)是治療手段的一次革新，而其搶先的免疫調(diào)節(jié)作用要比預(yù)防性使用抗菌藥物治療獲益更多。 細(xì)菌噬菌體作為ICU抗菌藥物使用備選療法目前再次受到關(guān)注。細(xì)菌噬菌體于1900年首次被發(fā)現(xiàn)并使用，隨后由于抗菌藥物研發(fā)使用而逐漸淡出視野，目前噬菌體治療再次回歸臨床，并進(jìn)一步發(fā)展。噬菌體作為自然界存在的病毒可以在不影響其他有機(jī)體同時(shí)對(duì)特定細(xì)菌進(jìn)行殺滅。噬菌體特異性極強(qiáng)，與抗菌藥物相比，大大減少了對(duì)于宿主體內(nèi)正常菌群的影響。經(jīng)篩查噬菌體種屬，首先將溶解性噬菌體作為臨床用藥的選擇。在最近的II/III期臨床研究中，對(duì)于銅綠假單胞菌引起的燒傷患者感染，噬菌體的作用得到進(jìn)一步評(píng)估(www.phagoburn.eu; ClinicalTrials.gov: NCT02116010)，而且也有病例報(bào)道指出，聯(lián)合使用噬菌體及抗菌藥物可以減少生物被膜形成。在其他的一些研究中，金葡菌噬菌體雞尾酒療法的安全性在藥物難治性慢性鼻竇炎及金葡菌引起的創(chuàng)傷感染患者中得到進(jìn)一步評(píng)估(www.ampliphibio.com)。如果以上研究可進(jìn)一步證實(shí)噬菌體治療的安全性，則大大增進(jìn)其應(yīng)用于ICU嚴(yán)重皮膚軟組織感染患者治療機(jī)會(huì)。肺炎噬菌體研究計(jì)劃(http://www./pneumophage.html)研究了噬菌體雞尾酒療法對(duì)治療銅綠假單胞菌所致肺部感染的機(jī)制，并且通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)，使用新一代霧化器可使噬菌體以氣溶膠形式更好的進(jìn)入肺及各級(jí)支氣管內(nèi)。同樣的治療手段也在肺囊性纖維化患者中開(kāi)展，而今后其大有成為HAP/VAP患者輔助治療方案的趨勢(shì)。 ICU患者病情危重，且存在無(wú)法使用抗菌藥物治愈的感染，此背景加快了預(yù)防性用藥的發(fā)展腳步。細(xì)菌噬菌體應(yīng)用的潛在適應(yīng)癥較為廣泛，在不久的將來(lái)可能以霧化吸入的方式應(yīng)用于銅綠假單胞菌引起的VAP患者治療中。作為抗菌藥物替代治療的單克隆抗體，不但可以用于早期金葡菌所致VAP的搶先治療（尤其是存在創(chuàng)傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高?；颊撸瑫r(shí)也可用于ICU長(zhǎng)期住院患者銅綠假單胞菌所致HAP/VAP的治療，甚至可以作為ICU中由多重耐藥菌引起嚴(yán)重感染患者的輔助調(diào)節(jié)治療。 以上文章為京港感染論壇獨(dú)家編輯，轉(zhuǎn)載需要獲得許可，并標(biāo)明來(lái)源，投稿熱線：pidmic@126.com）。 |
|
|
