第七篇:狹義和廣義探論
2017-04-09 07:36閱讀:179
探論是從講免疫與腫瘤的關(guān)系開始的,因?yàn)檫@個(gè)是當(dāng)前主流癌癥治療的盲區(qū)。有人喊冤,說主流一直在強(qiáng)調(diào)免疫治療,社交媒體上也經(jīng)常出現(xiàn)關(guān)于免疫治療的消息呢。我想說的是主流和老百姓并不明白免疫治療手段與免疫治療的差別。我前面幾篇講得已經(jīng)很多了:癌癥的傳統(tǒng)治療至今為止真正有效都是依賴和調(diào)動(dòng)了病人體內(nèi)的抗腫瘤免疫。所以沒有什么傳統(tǒng)治療和免疫治療之分,只有免疫治療的手段之分。然而,講腫瘤與免疫的關(guān)系不代表探論無視腫瘤本身的生物學(xué)特性,只是這些特性在之前的主流研究和討論范圍內(nèi)已經(jīng)有很多論述,不是盲區(qū)。比如說腫瘤的分化程度,腫瘤的代謝依賴,腫瘤的血供能力,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的規(guī)律,腫標(biāo)的意義······這些都是每個(gè)腫瘤本身的生物學(xué)性質(zhì)決定的。一個(gè)高分化,高度依賴某種生長激素因子的腫瘤有沒有免疫控制都可能會(huì)生長緩慢。這個(gè)主流有很多研究。然而探論是非常偏重臨床分析和應(yīng)用的,也就是問題導(dǎo)向的理論。就說這個(gè)腫瘤生長快慢的問題,探論要問的是:為什么如此?臨床上怎么界定?如何利用這個(gè)性質(zhì)來指導(dǎo)治療?既然是治療癌癥,這些生物學(xué)特性方面的個(gè)性化就不能忽視,所以探論也會(huì)有對(duì)腫瘤生物學(xué)特性的分析和理解,以及臨床應(yīng)用。這些就成了廣義探論的關(guān)注范圍。
探論強(qiáng)調(diào)充分利用機(jī)體的抗腫瘤過繼免疫來治療腫瘤,各種手段都是為了一個(gè)主要目的:盡可能誘導(dǎo)、提升和發(fā)揮抗腫瘤過繼免疫。這個(gè)原則之下是因人而異的各種情況具體分析。但是核心永遠(yuǎn)是一個(gè):把抗腫瘤的過繼免疫發(fā)揮到最大可能。什么是最大可能?在不同的病例有不同的尺度,所以說不是最大,是最大可能。每個(gè)病例都有不同的腫瘤抗原和與之對(duì)應(yīng)的共存免疫,這些免疫都有其潛在的理論極限,不可能無限放大。就一個(gè)具體病例來說,就存在免疫所能達(dá)到的高度限制。如何利用好這個(gè)有限的免疫應(yīng)答并實(shí)施臨床治療,達(dá)到最大生存可能,這就是狹義探論研究的范疇。
舉個(gè)例子來解釋什么叫做最大可能。一個(gè)患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶時(shí)沒有轉(zhuǎn)移。主流根據(jù)TNM分期給出直接手術(shù)建議。如果這個(gè)病人恰好具備了共存免疫才導(dǎo)致了沒有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移,那么術(shù)后就會(huì)有一定的免疫保護(hù)記憶。假如這個(gè)記憶兩年后衰竭了,轉(zhuǎn)移灶在第3年出來了,患者4年后去世了,主流會(huì)認(rèn)為符合歷史規(guī)律,治療上沒有錯(cuò)誤,做到了所有能做的(因?yàn)榘凑罩改希@個(gè)分期不建議術(shù)后化療)。但是探論的分析就會(huì)有不同。一個(gè)本來有可能臨床治愈,至少是5年生存的病例,做成4年生存
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就沒有達(dá)到最大可能。按照最大可能的思路,這個(gè)病例在確定有共存免疫之后,可以在術(shù)前利用化療激活共存免疫,配合危險(xiǎn)信號(hào)因子,教育免疫把這個(gè)腫瘤作為外源侵犯來處理,窮追猛打,并在抗原消失(手術(shù))后形成較強(qiáng)的記憶。這樣做的話,這個(gè)病例術(shù)后的免疫保護(hù)期一定長,甚至可以達(dá)到臨床治愈。至少比不做免疫提升要有更長的生存期以及更好的生存質(zhì)量。就算是后來免疫衰竭了,轉(zhuǎn)移灶再出現(xiàn),這個(gè)免疫還有二次機(jī)會(huì)回來形成共存,限制病灶進(jìn)展,增加再次治療應(yīng)答機(jī)會(huì),乃至提供二次手術(shù)的可能。這樣的治療就達(dá)到了最大可能:能否一次性治愈不是探論能保證的,是患者體內(nèi)共存免疫的質(zhì)量所決定的,是一個(gè)內(nèi)在的理論限制。探論能做的是因勢利導(dǎo),把治療效果盡量與理論極限拉近。
還是類似的單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的病例,但是由于發(fā)現(xiàn)過早(體檢偶然發(fā)現(xiàn)),沒有共存免疫。主流根據(jù)指南就直接手術(shù)了。由于沒有共存免疫,只要這個(gè)腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散(十分可能),手術(shù)就會(huì)促進(jìn)擴(kuò)散的轉(zhuǎn)移灶在術(shù)后爆發(fā),病人死于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在主流看(醫(yī)生常這樣跟病人家屬解釋):在發(fā)現(xiàn)腫瘤的第一時(shí)間就手術(shù)切掉了,已經(jīng)做到最大努力。但是探論不這樣看,這個(gè)病例的內(nèi)在性質(zhì)有啟動(dòng)免疫識(shí)別的可能(有免疫原性),只是時(shí)機(jī)未到(發(fā)現(xiàn)太早)。如果等一等,腫瘤就有可能自動(dòng)誘發(fā)炎癥和過繼免疫識(shí)別。即便沒有自發(fā)識(shí)別,還有因?yàn)橹委熤圃斓哪[瘤細(xì)胞死亡能夠提供這個(gè)機(jī)會(huì)呢。而一旦建立了共存免疫,再治療就有了免疫參與和激活的可能,療效就會(huì)好于直接殺傷。有人會(huì)說:等一等難道腫瘤會(huì)不進(jìn)展嗎?轉(zhuǎn)移會(huì)不發(fā)生嗎?當(dāng)然有這些可能。但是不等又怎么樣?我上面說了,在沒有共存免疫前提下即便是手術(shù)了,術(shù)后可能馬上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,病人生存期更短。至少我們等一下可能會(huì)給免疫啟動(dòng)一個(gè)機(jī)會(huì),就算是之后因?yàn)椴≡钸M(jìn)展,多發(fā)而不能治愈,也比術(shù)后爆發(fā)轉(zhuǎn)移的生存期長。就這一點(diǎn),按照探論的治療是不是會(huì)更接近理論生存期極限呢?
再來說另一個(gè)復(fù)雜一點(diǎn)的病例:發(fā)現(xiàn)時(shí)原發(fā)灶之外已經(jīng)有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶,怎么治?主流是盯著腫瘤分布,如果轉(zhuǎn)移了,就不能手術(shù),只能化療。這個(gè)病例可能有共存免疫,有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是因?yàn)楣泊婷庖邌?dòng)的時(shí)機(jī)晚于轉(zhuǎn)移灶建立,但是之后就不再出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶了。這就是探論說的假四期。當(dāng)然,若是沒有共存免疫,轉(zhuǎn)移灶會(huì)不斷出現(xiàn),這就是真四期。探論看的是這個(gè)病例背后有沒有共存免疫,并根據(jù)這個(gè)判斷結(jié)果設(shè)計(jì)治療方案。如果有共存免疫,探論的治療就可以通過放化療提升共存免疫。在免疫控制的前提下進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶滅活(骨轉(zhuǎn),腦轉(zhuǎn)的放療,肝轉(zhuǎn)的介入和射頻等)。滅活轉(zhuǎn)移灶之后不會(huì)再有新的轉(zhuǎn)移灶建立(因?yàn)橛泄泊婷庖撸@時(shí),只剩原發(fā)灶并且是在有共存免疫的狀態(tài),與可以手術(shù)的II期單一原發(fā)灶有什么本質(zhì)區(qū)別?如果手術(shù)了,術(shù)后的預(yù)后就會(huì)根據(jù)免疫的強(qiáng)度來決定。這樣的治療,相比不問青紅皂白,只要有轉(zhuǎn)移就只做化療到徹底耐藥為止的指南治療,難道不是更好?這樣的病例在主流的治療下,可能因?yàn)橛忻庖咧С謺?huì)展現(xiàn)超預(yù)期生存的“奇跡”,但是因?yàn)檫@個(gè)病例本質(zhì)上是假四期,真二期,按照四期來推算的超預(yù)期生存其實(shí)還是失敗,而按照二期設(shè)計(jì)的治療如果達(dá)到手術(shù)收官就是符合預(yù)期。這就是探論的“爭取最大理論生存極限”的道理和實(shí)踐。
有人總是想用主流臨床試驗(yàn)的衡量方式來總結(jié)探論的治療效果,問我:探論治療的有效率是多少?5年生存率是多少?我回答說有效率應(yīng)該是100%,他們不理解。我在這里再解釋一下:在探論看來,按照爭取每一個(gè)病例的最大生存這個(gè)標(biāo)準(zhǔn),把一個(gè)本來內(nèi)在條件允許臨床治愈的病例,給治成了4年生存就是失??;而把另一個(gè)理論上最多能生存2年的病例做到了22個(gè)月就是成功。把所有本來可以治愈的病例治愈,這是探論必須保證的。探論從來沒有承諾把一個(gè)沒有共存免疫條件,全身轉(zhuǎn)移的病例治愈,探論是要嘗試在這個(gè)病例爭取到最大生存期。如果能夠有幸啟動(dòng)一個(gè)免疫識(shí)別,增加了后來治療的效果,就是探論所追求的向最大生存靠近的目標(biāo)。如果在每一個(gè)病例達(dá)到了這個(gè)目標(biāo),你說探論的有效率是多少呢?
再來看所謂的5年生存率。如果在每一個(gè)病例上都能做到最大限度生存,5年生存率就應(yīng)該是在每一個(gè)時(shí)期的有限治療手段限制下,在不犯錯(cuò)誤的最大限度調(diào)動(dòng)和利用免疫的前提下,所能達(dá)到的理論生存極限。如果是因?yàn)槟硞€(gè)治療手段的突破導(dǎo)致理論生存極限的提高,探論也會(huì)盡快通過最佳利用這個(gè)新手段來提高生存率。因此,探論這樣一個(gè)方法論而非單一治療方法跟其他具體的治療手段沒有可比性,也不可能得出正確結(jié)果。因?yàn)橹灰l(fā)現(xiàn)任何一個(gè)單一的新的治療方法或手段,探論都會(huì)把它融會(huì)貫通到探論指導(dǎo)下的每一個(gè)適合的病例當(dāng)中去。
舉最近熱門的“檢查點(diǎn)治療PD-1抗體”為例,這是一個(gè)對(duì)腫瘤本身沒有任何直接作用,但可以解除免疫抑制的抗體,為什么用它就能達(dá)到抗腫瘤的療效?說明在用這個(gè)抗體治療之前,機(jī)體內(nèi)有一個(gè)抗腫瘤的免疫應(yīng)答,這個(gè)免疫應(yīng)答是怎么起來的與這個(gè)抗體無關(guān),但是被腫瘤表達(dá)的PD-L1抑制了是事實(shí)。PD-1抗體可以解除這個(gè)抑制,導(dǎo)致之前被抑制的抗腫瘤免疫開始攻擊腫瘤。這個(gè)治療手段之所以被熱炒,是因?yàn)樗軌蛟诿菜茖?duì)其他手段(放化療)都沒有了應(yīng)答的晚期病人身上再次制造了一個(gè)應(yīng)答。但是這個(gè)應(yīng)答是怎么來的?為什么會(huì)在某些病例中釋放出來,而不是其他病例?釋放出來的免疫能做什么?不能做什么?后面的結(jié)果是什么?應(yīng)該可以做到什么?這些問題在主流的PD-1治療中(甚至是臨床試驗(yàn)中)都是不予考慮的。而探論不同,探論是要搞清一個(gè)病例中的PD-L1是如何出現(xiàn)的,如何發(fā)展的,因?yàn)閷硗瑯拥氖录赡苓€會(huì)出現(xiàn)在其他病例。比如說,我們看到一個(gè)病例在穿刺確診時(shí)就有共存免疫,但是也看到一部分的腫瘤表達(dá)PD-L1。探論最關(guān)心的是,如果按照之前的主流治療(比如說化療),這個(gè)腫瘤表達(dá)的PD-L1會(huì)發(fā)生什么變化?共存免疫能不能激活?如果不能這個(gè)共存免疫會(huì)發(fā)生什么?如果能激活,這個(gè)共存免疫能不能消滅腫瘤?再有如果在化療中聯(lián)合了PD-1解除抑制,那么這個(gè)共存免疫會(huì)發(fā)生什么?腫瘤應(yīng)答會(huì)有什么不同?所有這些問題都可以在臨床病例中獲得直接和清晰的答案。但是你們看到那么多關(guān)于PD-1的臨床使用論文,其中有這些內(nèi)容和討論嗎?如果我告訴你,一個(gè)最初只是部分表達(dá)PD-L1的腫瘤,因?yàn)榛煏?huì)導(dǎo)致共存免疫的進(jìn)一步激活你會(huì)相信嗎?如果我告訴你這個(gè)腫瘤也會(huì)因?yàn)槊庖吖舻募訌?qiáng)而進(jìn)一步擴(kuò)大PD-L1表達(dá)直到幾乎全部的腫瘤都在表達(dá)PD-L1你會(huì)吃驚嗎?如果我告訴你共存免疫在如此之高的PD-L1面前并沒有被抑制,而是處于高度激活的狀態(tài)你會(huì)感到不解嗎?最后,如果我告訴你這個(gè)病例的化療結(jié)果就是僵持,你能根據(jù)所有這些觀察做出一個(gè)合理的解釋嗎?探論就可以。不但可以,還可以根據(jù)這個(gè)解釋指導(dǎo)后面的治療。這就是探論與某個(gè)單一治療手段的差別了。
探論不是一味地強(qiáng)調(diào)提高共存免疫,也要看病例和時(shí)機(jī)。在很多情況下,免疫激活后對(duì)腫瘤的攻擊會(huì)造成一系列的副作用,包括疼痛,水腫等。這些副作用有時(shí)候造成了對(duì)患者生命的直接威脅。特別是在腫瘤負(fù)擔(dān)很大的情況下啟動(dòng)的免疫激活,往往因?yàn)榭乖亢凸魧?duì)象的龐大而迅速升級(jí)至過激的程度。探論認(rèn)為,在這些情況下就不是最大程度提升免疫的問題,而是免疫剎車的問題了。最典型的例子是肝癌。大多數(shù)肝癌免疫原性都比較強(qiáng),共存免疫很早就啟動(dòng)了,只是因?yàn)椴≡钤诟蝺?nèi),免疫在肝外,所以經(jīng)??吹絾我痪薮蟮哪[瘤沒有轉(zhuǎn)移灶和肝內(nèi)多發(fā)。也有些原發(fā)肝癌沒有能夠早期啟動(dòng)免疫,造成肝內(nèi)多發(fā)。正因?yàn)闆]有炎癥和免疫攻擊,肝內(nèi)腫瘤負(fù)擔(dān)雖然很大,但是并不會(huì)導(dǎo)致肝功能受損。這種情況接下來有兩個(gè)可能,一個(gè)是免疫識(shí)別一直沒有啟動(dòng),最后腫瘤過大缺血壞死導(dǎo)致肝臟高炎癥和肝衰,或者是系統(tǒng)炎癥及凝血異常。另一種是免疫終于識(shí)別,但是由于需要與腫瘤負(fù)擔(dān)平衡而在短期激升,導(dǎo)致過繼免疫對(duì)腫瘤的攻擊強(qiáng)烈,局部炎癥也會(huì)很高,導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。反映在臨床上也是肝衰。兩種情況表面上看似一樣,都是炎癥肝衰,但是本質(zhì)上不同:一個(gè)是不可能逆轉(zhuǎn)的,另一個(gè)可能逆轉(zhuǎn)并且腫瘤應(yīng)答。就像在抗SARS病毒感染的病例中使用激素抑制免疫過激的道理一樣:致死的不是病毒,而是抗病毒的免疫應(yīng)答。只要不讓這個(gè)應(yīng)答過于激烈導(dǎo)致病人死亡,就可能扛過癥狀期,進(jìn)入抗原清除期,最終自愈。并不是每個(gè)病例都有良好的共存免疫,有的可能甚至自始至終無法啟動(dòng)一個(gè)共存免疫,有的是免疫的應(yīng)答形式不合適,有的是免疫過激,對(duì)這些問題的探討就進(jìn)入到廣義探論的范疇了:沒有合適的免疫應(yīng)答可以利用的情況下怎么辦?
探論是要治療癌癥,有沒有免疫基礎(chǔ)是每個(gè)病人的內(nèi)在條件決定的,但是無論有沒有免疫條件,探論也要根據(jù)具體情況制定最合適的方案。不是說看到一個(gè)病例沒有免疫了,探論就放棄治療了。免疫不參與或者耐受的情況不止發(fā)生在荷瘤情況下,在不荷瘤的情況下也會(huì)發(fā)生,比如說術(shù)后時(shí)間長了。探論的治療是建立在對(duì)治療所產(chǎn)生的各種作用的分析之上的。比如說針對(duì)荷瘤但是共存免疫不存在的情況,探論提倡根據(jù)具體的目標(biāo)來制定治療措施。如果說判斷的結(jié)果認(rèn)為,因?yàn)闀r(shí)間過早,腫瘤缺乏先天免疫炎癥而未能啟動(dòng)免疫,而后期治療需要這個(gè)免疫識(shí)別,那么就可能采取等待的治療方式(是的,探論里面等待也是一種平行于其他減負(fù)手段的選擇),也可以采取制造局部殺傷和炎癥的方案(比如說放療)。對(duì)于有可能造成嚴(yán)重癥狀的骨轉(zhuǎn)移(脊椎),放療不僅僅是姑息和預(yù)防,也是一個(gè)制造炎癥,爭取過繼免疫識(shí)別的機(jī)會(huì),當(dāng)然這個(gè)識(shí)別能不能實(shí)現(xiàn)因人而異。而另一種情況下,當(dāng)判斷共存免疫因?yàn)檫^度治療已經(jīng)耐受,就不可能通過等待或者局部殺傷獲得這個(gè)免疫,不但不會(huì),還有可能會(huì)誘發(fā)系統(tǒng)炎癥和惡液質(zhì)(這就是很多晚期病人不適合再做化療的原因)。這時(shí)候如果還是需要腫瘤減負(fù),就需要綜合考慮治療本身帶來的影響,包括治療造成的炎癥對(duì)腫瘤反彈的刺激。非要執(zhí)行減負(fù)的情況下,就需要在消除炎癥的環(huán)境下進(jìn)行。最后,如果放棄對(duì)腫瘤的治療,轉(zhuǎn)為姑息癥狀,以抗惡液質(zhì)為目的,治療上就需要采取抑制、疏導(dǎo)和轉(zhuǎn)移炎癥的手段。即便是基于對(duì)腫瘤進(jìn)展前景的分析做出不再采取任何治療手段的選擇,也是探論所提倡的:要明白為什么治療,也要明白為什么放棄。這些都不是過繼免疫治療,也都不靠過繼免疫,但是都會(huì)對(duì)患者的生存做出貢獻(xiàn),因此也是探論研究的范疇,是廣義探論。
廣義探論的一個(gè)最常見的應(yīng)用機(jī)會(huì),就是術(shù)后免疫保護(hù)減弱之后的防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。這時(shí)候已經(jīng)沒有了過繼免疫,也沒有了抗原來維持這個(gè)免疫,但是潛伏的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移灶卻是終身的,還會(huì)偶然建立。從過去的臨床觀察,我們可以看到一般術(shù)后1-3年免疫會(huì)衰竭,然后轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。如果能在這個(gè)時(shí)段提供抗轉(zhuǎn)移的保護(hù),就可能渡過這個(gè)轉(zhuǎn)移灶高發(fā)時(shí)段,進(jìn)入既沒有免疫保護(hù),也沒有轉(zhuǎn)移灶的和平共處時(shí)期。大多數(shù)情況下,如果沒有特殊的環(huán)境改變,擴(kuò)散的癌細(xì)胞很可能不能靠自身的能力形成獨(dú)立血供。因此在有術(shù)前共存免疫的病例中,探論提出術(shù)后首先利用共存免疫保護(hù)防止轉(zhuǎn)移。在術(shù)前共存免疫不算強(qiáng),估計(jì)術(shù)后不能長期免疫保護(hù)的情況下,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候爭取利用化療的直接殺傷作用預(yù)防轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)。
比如說,一個(gè)估計(jì)術(shù)后會(huì)有至少一年免疫保護(hù)的病例可以術(shù)后空窗一年,然后開始間歇化療,每兩個(gè)月一次做2年。這樣就度過了最容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的3年時(shí)間。之后可以根據(jù)情況或者空窗,或者再做一年每3個(gè)月一次的間歇化療。當(dāng)然具體實(shí)施起來需要確定化療方案(這個(gè)是因人而異的),能有術(shù)前有效的化療方案可以參考的,就會(huì)更有把握。除了化療,靶向藥如果已知療效也可以間歇使用,道理是一樣的:就是假定一個(gè)新生的轉(zhuǎn)移灶剛剛形成血供,癌細(xì)胞基本上集中在新生血管附近,對(duì)各種直接殺傷藥物的敏感度高。這樣做雖然多數(shù)時(shí)候是放空炮,但是也會(huì)在間歇化療期間殺死一個(gè)或者數(shù)個(gè)新生轉(zhuǎn)移灶。只要能防止轉(zhuǎn)移灶的建立,這個(gè)間歇化療就是值得的。在這一點(diǎn)上,不應(yīng)該因?yàn)闆]有可見病灶就拒絕間歇化療,為什么非要等可見病灶出現(xiàn)再開始化療?歷史上那么多病例都是這樣做的,有幾個(gè)是化療治愈的呢?既然沒有,又明明知道轉(zhuǎn)移灶在今后這1-2年的時(shí)間內(nèi)建立的可能性很大,為什么還要拒絕在病灶看不見的時(shí)候就開始化療呢?
另外,廣義探論可以完全不受免疫治療這個(gè)主線的約束,而是根據(jù)腫瘤和宿主本身的相互關(guān)系來推測一個(gè)腫瘤的發(fā)生和預(yù)后。舉個(gè)例子,我們見到過這樣的現(xiàn)象:一個(gè)腫瘤在短期內(nèi)突然出現(xiàn),一兩個(gè)月內(nèi)可以從看不見迅速長到4-5公分。從代謝的角度來計(jì)算,這個(gè)比所有惡性腫瘤都惡性。但是在出現(xiàn)癥狀確診時(shí),可能已經(jīng)看不到腫瘤高代謝了。我們當(dāng)然首先會(huì)按照免疫控制的角度去猜測,可能是共存免疫建立了,抑制了腫瘤代謝。手術(shù)后看到的病理也顯示腫瘤代謝很低。但是這個(gè)低代謝可能并不是來自免疫控制,因?yàn)檫@些低代謝地區(qū)沒有免疫細(xì)胞浸潤,反而在一些免疫聚集的瘤區(qū)卻有明顯的代謝升高。那么怎么解釋這個(gè)突發(fā)的腫瘤和戛然而止的腫瘤代謝?探論認(rèn)為這個(gè)腫瘤的發(fā)生是因?yàn)槟撤N生理變化和信號(hào),而腫瘤生長的突然停止也和這個(gè)信號(hào)的突然消失有關(guān)。比如說一個(gè)妊娠和生產(chǎn)的過程,就可能產(chǎn)生并中止一個(gè)腫瘤。一個(gè)幼兒發(fā)育的特殊時(shí)期也可能。由于我們很少能夠看到一個(gè)腫瘤的過去,所以一旦看到一個(gè)腫瘤就會(huì)認(rèn)為它是會(huì)持續(xù)長下去,這時(shí),不斷地殺傷和炎癥有可能加劇一個(gè)本來已經(jīng)失去進(jìn)展信號(hào)的腫瘤再次進(jìn)展。針對(duì)這些腫瘤,如果我們看不到免疫的存在,就沒有必要強(qiáng)調(diào)殺傷和抗原釋放,而是爭取減少炎癥刺激。
我們大多數(shù)人會(huì)有一個(gè)常見的錯(cuò)誤意識(shí):那就是腫瘤是不依賴生長信號(hào)自由生長的(否則為什么叫惡性腫瘤呢?),雖然事實(shí)一次次證明這個(gè)觀念是錯(cuò)誤的。比如說乳腺癌,前列腺癌的性激素依賴。比如說肺癌對(duì)EGF因子的依賴。很多靶向藥就是通過抑制這些因子的信號(hào)傳導(dǎo)來達(dá)到抑制腫瘤的目的。比如血管內(nèi)皮生長因子VEGF,很多人以為是腫瘤的血管需要的。但是為什么不會(huì)是腫瘤本身的生長因子呢?這些是我們看見的,應(yīng)該還有我們看不見但是的確也是體內(nèi)生成的因子。還有一些是腫瘤本身分泌的,促進(jìn)腫瘤生長的因子,其中的一些與供血有關(guān)的因子之前很多研究就已經(jīng)證實(shí)過。是不是還有一些未知的,或者說個(gè)體化的由腫瘤本身生成的,反過來維持腫瘤生長的因子呢?我想一定有。
舉個(gè)例子,比如看到一個(gè)原發(fā)灶帶多發(fā)轉(zhuǎn)移,因?yàn)樾g(shù)前不了解情況就匆忙手術(shù)了。結(jié)果術(shù)中發(fā)現(xiàn)有很多不可能切除的粟米狀微轉(zhuǎn)移灶。手術(shù)醫(yī)生知道,術(shù)后的預(yù)后不要說能好,甚至可能在未手術(shù)期爆發(fā)進(jìn)展。但是后來沒有進(jìn)展。術(shù)后也沒有做放化療,結(jié)果過了半年病人看著還好。醫(yī)生也懵了:怎么回事呢?當(dāng)然,這個(gè)不普遍,很少見,但也確實(shí)是很多醫(yī)生一生中是見過的、無法解釋的現(xiàn)象。用狹義探論的免疫保護(hù)可以解釋,但是如果手術(shù)組織中根本看不到任何共存免疫的跡象就不能用免疫保護(hù)來解釋了。那是怎么回事?廣義探論給出的解釋就是這是一個(gè)自催化的腫瘤:即轉(zhuǎn)移灶的建立是依賴原發(fā)灶供應(yīng)某個(gè)生長因子導(dǎo)致的。沒有了原發(fā)灶的情況下這些轉(zhuǎn)移灶就像是被靶向藥抑制了生長信號(hào)通路一樣會(huì)凋亡。
靶向藥的迷惑性在于它是藥物作用,因此一般人會(huì)想到腫瘤是藥物殺死的。這個(gè)沒錯(cuò),但是如果認(rèn)為只有藥物才能做到阻止生長因子的提供就錯(cuò)了。以前我在帖子里就講過,我見到的辟谷可以降低慢性淋巴白血病外周白血病數(shù)量的事實(shí)。怎么解釋這個(gè)事實(shí)呢?從廣義探論來看,很多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展可能是與體內(nèi)一段時(shí)間的“異?!庇嘘P(guān),這個(gè)大家都有體會(huì)但是說不清。如果我們正視這個(gè)可能性,那么我們就可以解釋我說的事實(shí):辟谷很可能極大地改變了癌細(xì)胞賴以生存的某個(gè)因子,比如說跟炎癥有關(guān)的某個(gè)因子。是什么因子對(duì)這里進(jìn)行的討論并不重要,甚至對(duì)臨床應(yīng)用也不一定可行,因?yàn)?00個(gè)慢淋癌癥病人當(dāng)中可能只有幾例是這個(gè)情況。但是這個(gè)做法本身意義重大:就是說不是非需要藥物才能逆轉(zhuǎn)腫瘤生長。有些人和探論爭執(zhí):有了癌癥不需要治療,特別是不需要放化療就可以自愈。我總是要求這些人提供具體的病例。其實(shí)不是我不相信有這樣的病例,是我想搞清這些病例背后的道理。如果僅僅因?yàn)橛幸粌蓚€(gè)這樣自愈的病例,就擴(kuò)大到全部癌癥都不需要治療上是偷換了概念:因?yàn)橛腥藳]治療就自愈了不說明其他人可以做到,就像我不認(rèn)為大多數(shù)慢淋病人可以通過辟谷治病一樣。但是我們?cè)趺唇忉尩拇_存在的“奇跡”呢?
當(dāng)一個(gè)人的生活狀態(tài)發(fā)生極大變化(包括飲食,環(huán)境,心態(tài))的時(shí)候,體內(nèi)的代謝和各種因子也會(huì)發(fā)生巨大變化。如果一個(gè)高分化的腫瘤對(duì)之前的某個(gè)因子有完全依賴,那么這個(gè)因子的下降甚至消失就會(huì)導(dǎo)致腫瘤停滯甚至萎縮。這個(gè)可以解釋那些關(guān)于自愈的傳說,觀察和報(bào)道,只是不能因?yàn)橛幸粋€(gè)癌癥患者信佛吃齋看到了腫瘤逆轉(zhuǎn)就勸其他患者信佛。因?yàn)樾欧鸩灰欢ㄊ窃?,而改變生活狀態(tài)才可能是。也有不信佛,通過練功控制腫瘤進(jìn)展的。還有改變飲食結(jié)構(gòu)把腫瘤“餓”死的。總之,我們要透過這些現(xiàn)象看到本質(zhì)。而本質(zhì)就是腫瘤可能高度依賴某個(gè)生長環(huán)境和生長因子。分析和找出這個(gè)環(huán)境并有針對(duì)性地去改變,比盲目地去學(xué)別人的做法要合理得多。比如說很多腫瘤都會(huì)受到炎癥帶來的生長刺激。這個(gè)可以解釋術(shù)后轉(zhuǎn)移灶增多,化療后腫瘤反彈,晚期胸腹水出現(xiàn)后腫瘤快速進(jìn)展等現(xiàn)象。反過來,也不是每一個(gè)腫瘤都不會(huì)再繼續(xù)分化成為安靜的良性腫瘤。有些特殊的情況下體內(nèi)產(chǎn)生的因子可能是促進(jìn)腫瘤分化的,因而也有可能逆轉(zhuǎn)腫瘤的進(jìn)展。不管是通過阻斷某個(gè)腫瘤生長需要的因子還是提供某一個(gè)腫瘤分化需要的因子,都是有可能實(shí)現(xiàn)老百姓眼中的“奇跡”的,只是這些“奇跡”往往停留在了“奇跡”層面上,從來沒有獲得過合理的解釋,更不要說精準(zhǔn)的臨床復(fù)制。而廣義探論就會(huì)關(guān)注這些現(xiàn)象,研究這些病例,以期獲得一些規(guī)律性的東西,然后爭取做到精準(zhǔn)的臨床復(fù)制。
當(dāng)腫瘤本身的生物學(xué)特性和周邊生長環(huán)境決定了一個(gè)腫瘤的復(fù)制是非?;钴S或者非常不活躍的時(shí)候,設(shè)計(jì)一個(gè)治療就需要考慮這些因素。因?yàn)樽詈唵蔚囊粋€(gè)道理就是,有些腫瘤的殺傷手段是受到腫瘤代謝程度的高度影響的,比如說化療。都知道化療藥的殺傷機(jī)制主要是體現(xiàn)在腫瘤復(fù)制過程中的某個(gè)環(huán)節(jié),包括DNA的復(fù)制和有絲分裂。有些藥物是通過嵌入DNA導(dǎo)致復(fù)制失敗,有些則是通過抑制DNA復(fù)制所需要的各種酶來阻止復(fù)制的進(jìn)行。還有一些是干擾有絲分裂中的某個(gè)蛋白功能,導(dǎo)致細(xì)胞雖然復(fù)制,但不能分裂。靶向藥與這些化療藥就不一樣,可以不依賴代謝:只要細(xì)胞還表達(dá)生長的信號(hào)通路,就可以工作。但是化療藥幾乎都需要腫瘤代謝。那么,在隨便抽取一個(gè)病例的隨便一個(gè)時(shí)間,誰能保證這個(gè)腫瘤剛好是處于高代謝?如果不是,誰能保證這個(gè)腫瘤對(duì)代謝依賴的化療藥會(huì)敏感?這個(gè)都不是藥敏的問題了,不是基因本身的問題了,因?yàn)樗^藥敏是檢查基因水平的抗藥。就是說只要沒有天生的抗藥機(jī)制,就應(yīng)該敏感。但是按照代謝的角度來看一定如此嗎?只要不代謝,化療藥就可能殺不死這個(gè)腫瘤,跟這個(gè)腫瘤是不是表達(dá)抗藥基因和蛋白沒關(guān)系!那么臨床上腫瘤都是在代謝嗎?當(dāng)然不是?;厝タ纯茨切┎±韴?bào)告就知道了:五花八門,沒有多少規(guī)律可循。如果說有一點(diǎn),那就是快速進(jìn)展的腫瘤往往是高代謝的,除此之外就很難說了。
腫瘤代謝是腫瘤本身的生物學(xué)特性,前提是沒有外界阻攔。但腫瘤在體內(nèi)生長,生長的位置都不一樣,必然受環(huán)境的制約。比如說一個(gè)本來是可以高度復(fù)制的腫瘤屢次治療后被壞死的組織和纖維化包圍最后成了“結(jié)核”,你能指望它繼續(xù)保持高度供血和代謝嗎?不能的話,它只要不自發(fā)消失,豈不是成了復(fù)發(fā)的根基?它不能高速代謝是因?yàn)轲B(yǎng)分不足,不是因?yàn)槟[瘤生物學(xué)特性不允許。一旦它突破了這個(gè)結(jié)核長到有大量血供的環(huán)境下就會(huì)逐步恢復(fù)高代謝。還有因?yàn)槲恢玫牟煌?,生長因子供應(yīng)的不同而造成的代謝不同,也可以解釋同樣化療的直接殺傷在轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶之間的不同。最后,還有最重要的也是最無人提及的一個(gè)腫瘤代謝限制:共存免疫。免疫對(duì)腫瘤代謝的抑制一定會(huì)影響到腫瘤對(duì)化療的敏感性。如果是一個(gè)嚴(yán)重抑制腫瘤代謝的Th1型免疫應(yīng)答,原則上化療不可能大量殺死腫瘤。但是臨床上我們又確實(shí)看到腫瘤對(duì)化療的應(yīng)答和免疫激活。這個(gè)必需要有一個(gè)滿足所有條件的解釋。探論的解釋是,化療的藥物作用實(shí)際上不是完全針對(duì)了不代謝的腫瘤,反而是殺死了中等代謝的免疫。這個(gè)造成了免疫對(duì)腫瘤代謝抑制的解除,和腫瘤隨這個(gè)解除而產(chǎn)生的高代謝。但是這個(gè)高代謝和化療制造的炎癥反過來也刺激抗腫瘤免疫的反彈(激活)。根據(jù)免疫與腫瘤之間的拼殺就決定了化療后是免疫占上風(fēng),還是腫瘤進(jìn)展。但是結(jié)局可能是腫瘤代謝再次被免疫抑制。以至于再化療可能連有限的腫瘤殺傷都做不到,只剩下抑制免疫。當(dāng)抑制免疫釋放的腫瘤反彈也不能激活免疫的時(shí)候就看到了僵持。這個(gè)僵持并不是免疫衰竭,也不是耐受而是不應(yīng)答,但是也不會(huì)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶,因?yàn)楣泊婷庖吆苡行?,有效到抑制腫瘤不代謝,化療根本無法釋放抗原。這種現(xiàn)象在化療應(yīng)答良好,有免疫激活的病例中比比皆是,并不罕見。只是歷史上我們都往往會(huì)認(rèn)為是PD-L1和其他免疫抑制通路的表達(dá)造成了這一現(xiàn)象,可是大多數(shù)情況下即便是用了PD-1也看不到免疫釋放出來造成腫瘤持續(xù)應(yīng)答。
針對(duì)不同的腫瘤代謝來設(shè)計(jì)不同的治療方案,如果化療應(yīng)答上出現(xiàn)了僵持,背后的原因可能是不同的。這個(gè)是廣義探論所關(guān)心的。如果按照現(xiàn)行的指南是不可能給出原因的,因此在應(yīng)對(duì)上也都是一個(gè):換二線,三線藥。這個(gè)做法不是道理總結(jié)出來的,是實(shí)踐總結(jié)出來的:就是說換藥有可能克服這個(gè)不應(yīng)答,比如說隨著腫瘤在化療應(yīng)答中的代謝變化來“對(duì)癥下藥”。有些一線工作的臨床醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)在做這件事,但是道理是什么他們并沒有明白,因此在整體上是清楚有效,但在每一個(gè)病例上還是盲目嘗試。而目前根據(jù)腫瘤的代謝活性來設(shè)計(jì)化療方案基本上是一個(gè)空缺,連概念上都沒有提到,更談不上實(shí)踐了。探論認(rèn)為這個(gè)是一個(gè)極為重要的需要在繼續(xù)治療中考慮的因素,這里提出來是為了引起注意,也是為了做出解釋,指導(dǎo)實(shí)踐。
與此相關(guān),我們應(yīng)該如何看待一個(gè)化療應(yīng)答可以持續(xù)進(jìn)行乃至達(dá)到完全應(yīng)答的情況呢?在狹義探論中,這個(gè)可能是因?yàn)槊庖叩膮⑴c,但是在廣義探論就不一定。有些應(yīng)答其實(shí)往往不能持續(xù),化療停下來即便是完全應(yīng)答的病例也會(huì)反彈。這種情況在很多小細(xì)胞肺癌和卵巢癌化療中經(jīng)??梢砸姷健T诎l(fā)生這種應(yīng)答模式的時(shí)候,我們往往看不到免疫介入,那為什么還能有完全應(yīng)答呢?在廣義探論中就需要引入腫瘤生物學(xué)的特點(diǎn),特別是代謝活躍的程度受其他因素影響的綜合考慮。在沒有免疫參與的情況下,當(dāng)化療只是直接殺傷并且不下調(diào)代謝活躍程度的情況下,這個(gè)腫瘤的藥物敏感性可能就不會(huì)隨化療改變,而如果直接殺傷的效率超過復(fù)制的效率時(shí),就看到了化療持續(xù)殺死腫瘤直到影像上完全應(yīng)答。但是因?yàn)楫吘故侵苯託?,極少數(shù)化療不敏感的耐藥株就會(huì)存活下來并形成最終的直接耐藥反彈。之前的臨床實(shí)踐是聯(lián)合放療或者之后進(jìn)行放療。這樣做等于盡量滅活那些對(duì)化療有抵抗力的耐藥細(xì)胞。
然而,這個(gè)做法雖然有道理,往往也還是不能根除這些原發(fā)灶部位的殘余癌細(xì)胞,更談不上消滅轉(zhuǎn)移灶了。所以放療可以延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,但是不能有效長期控制。反映到臨床上,就是有半年到一年的延長生存,很了不起,但是還是有遺憾。放到廣義探論的考慮中,就需要根據(jù)這一類腫瘤的這個(gè)高代謝,高化療敏感性來設(shè)計(jì)最佳的治療路線。比如說這類腫瘤的難點(diǎn)不是原發(fā)灶而是轉(zhuǎn)移灶。那么如果可以把化療留到后面專門去對(duì)付轉(zhuǎn)移灶就是事半功倍。而原發(fā)灶和一些明顯的鎖骨轉(zhuǎn)移灶等可以通過手術(shù)提前除掉。這樣就從根本上改變了腫瘤與化療之前的力量對(duì)比,也大大降低了化療篩選耐藥細(xì)胞的機(jī)會(huì)。一個(gè)新生轉(zhuǎn)移灶在供血初期只有有限數(shù)量的癌細(xì)胞,絕大多數(shù)是不耐藥的,剩下的即便是有一兩個(gè)耐藥的,在失去其他細(xì)胞的因子支持后,再繼續(xù)獨(dú)立形成轉(zhuǎn)移灶的可能極低,可以忽略。由于這類因?yàn)槟[瘤生物學(xué)本質(zhì)產(chǎn)生高代謝的腫瘤,在體內(nèi)的潛伏期可能反而短,在治療上和轉(zhuǎn)移灶防范上也有一定的優(yōu)勢。治療上對(duì)化療藥敏感,所以直接應(yīng)答好。只要能做到手術(shù)減負(fù),即便是沒有好的免疫保護(hù)存在,單憑腫瘤的高代謝就有可能合理設(shè)計(jì)術(shù)后化療的間隔和時(shí)間,爭取在一年內(nèi)把所有能夠建立的轉(zhuǎn)移灶轟出來并且通過直接殺傷滅活。
我見到過有很不可思議的臨床觀察報(bào)道,說對(duì)比同期的完全手術(shù)的腸癌,一些高代謝的病例反而比低代謝的預(yù)后要好。所謂預(yù)后好無非是指術(shù)后轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)少。那么道理是什么?都知道總體上Ki-67代謝數(shù)值越高,腫瘤惡性程度越高,預(yù)后應(yīng)該越差,可為什么會(huì)出現(xiàn)這個(gè)反動(dòng)呢?我的解釋就是,在特定的條件下(手術(shù)完全,術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)6-8次化療),高代謝的腫瘤,它的轉(zhuǎn)移灶也會(huì)是高代謝的,也會(huì)比低代謝的提前建立。由于這個(gè)原因,如果術(shù)后化療都是只能做相同的6-8個(gè)月,那么高代謝的轉(zhuǎn)移灶因?yàn)橛锌赡鼙鹊痛x的轉(zhuǎn)移灶提前建立,就可能在這段時(shí)間耗盡所有通過自發(fā)所建立的轉(zhuǎn)移。而這段時(shí)間恰恰是有化療保護(hù)的,所以就造成了高代謝的腫瘤反而比低代謝的更容易被術(shù)后化療清掃的局面。轉(zhuǎn)換成生存期,就是減少了化療后的轉(zhuǎn)移,增加了整體生存。當(dāng)然,什么事情都不能絕對(duì)化。一個(gè)很活躍的腫瘤會(huì)比一個(gè)不活躍的腫瘤有更多的轉(zhuǎn)移灶,更容易出現(xiàn)確診時(shí)的多發(fā)轉(zhuǎn)移。這些都是常見的臨床觀察,就不用我來描述了。
治病最重要的是需要了解這個(gè)病,病因,病理。但是我們看看癌癥治療的這幾十年,在具體的病例上我們的臨床醫(yī)生對(duì)他們面前的這些病人有多少了解?正因?yàn)榘┌Y是一個(gè)個(gè)性化的疾病,癌癥的治療就應(yīng)該是個(gè)性化的。這個(gè)不僅僅是做幾個(gè)基因檢測就能做到個(gè)性化治療。更重要的是要整體了解每個(gè)病例的過去,現(xiàn)在和將來。
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