文獻(xiàn)題目：First reported case of intraventricular tigecycline for meningitis from extremely drug-resistantAcinetobacter baumannii

作者：Lauretti Liverana, D'Alessandris Quintino Giorgio, Fantoni Massimo, D'Inzeo Tiziana, Fernandez Eduardo, Pallini Roberto, Scoppettuolo Giancarlo.

文獻(xiàn)信息： Journal of Neurosurgery,2016:1-4.

本病例報(bào)告詳細(xì)介紹了第一例腦室內(nèi)注射替甲環(huán)素治療XDR鮑氏不動(dòng)桿菌的細(xì)節(jié)，臨床意義較大，特此編譯，供大家參考。

鮑氏不動(dòng)桿菌引起的CNS感染占醫(yī)院內(nèi)腦膜炎的3.6％-11.2％，由MDR或XDR菌株引起的感染預(yù)后非常不好，死亡率高達(dá)71％。腦室內(nèi)（IVT）和靜脈內(nèi)（IV）注射多粘菌素是目前選擇的治療方法，但神經(jīng)毒性的發(fā)生率不可忽略（高達(dá)21.7％），此外，耐粘菌素不動(dòng)桿菌的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)公認(rèn)的危險(xiǎn)事件。據(jù)報(bào)道，替加環(huán)素對(duì)不動(dòng)桿菌具有優(yōu)異的抗菌活性，與許多抗菌藥物顯示協(xié)同作用，并且具有較少的毒性作用，尤其是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。不幸的是，替加環(huán)素對(duì)CNS滲透力不足，因此，對(duì)不動(dòng)桿菌性腦膜炎不推薦靜脈使用。這些資料提示IVT注射替加環(huán)素可用于治療XDR不動(dòng)桿菌腦膜炎，然而，在文獻(xiàn)中，除了沒(méi)有治療細(xì)節(jié)的單一研究外，再?zèng)]有關(guān)于這種使用的報(bào)告。

在這里，我們報(bào)道第一例使用替加環(huán)素腦室內(nèi)注射成功治療耐粘菌素不動(dòng)桿菌引起的腦膜炎，并提供詳細(xì)的治療時(shí)間表。

病例報(bào)告

手術(shù)治療垂體瘤

一名22歲的男子因頭痛和左眼進(jìn)行性視力喪失1月于2014年5月入院。眼科檢查發(fā)現(xiàn)左眼視力為1/20，右眼為20/20，雙顳側(cè)偏肓。神經(jīng)影像示垂體腺瘤（最大直徑40毫米），壓迫視交叉，侵蝕鞍底，以及向右海綿竇擴(kuò)展（圖1A）。垂體激素分析示輕度垂體功能低下。患者行經(jīng)蝶內(nèi)窺鏡鼻內(nèi)途徑進(jìn)行手術(shù)，完全切除腫瘤。圍術(shù)期用頭孢唑啉（2g）和甲硝唑（500mg）預(yù)防感染，在手術(shù)中，未發(fā)現(xiàn)CSF漏; 使用凝膠封閉鞍底。組織學(xué)檢查顯示無(wú)功能性腺瘤。術(shù)后過(guò)程平穩(wěn)，視功能顯著改善（左眼為10/20）。手術(shù)后4天出院，予類固醇替代治療。

腦脊液漏和腦膜炎

出院后兩周，由于頭痛和CSF鼻漏，患者到急診室就診。 CT掃描顯示顱內(nèi)積氣。為了封堵CSF漏，進(jìn)行了3次經(jīng)蝶竇手術(shù)，使用纖維蛋白膠，硬腦膜替代物，自體脂肪組織和臨時(shí)腰大池引流。在此期間，腦膜炎已明顯發(fā)展。腦脊液培養(yǎng)物顯示全耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌，替加環(huán)素的最小抑制濃度為2mg /ml（表1），血培養(yǎng)陰性。開(kāi)始靜脈內(nèi)應(yīng)用替加環(huán)素（100mg，每日兩次），加美羅培南（2g，每日三次）和萬(wàn)古霉素（1g，每日兩次）。

表1. CSF醋酸鈣不動(dòng)桿菌-鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合物的藥敏試驗(yàn)

MIC =最小抑制濃度; *根據(jù)EUCAST標(biāo)準(zhǔn)定義易感性。

腦室內(nèi)治療

盡管從臨床和影像上看CSF瘺口已被封閉，但CSF培養(yǎng)示不動(dòng)桿菌。因此，考慮到替加環(huán)素的血腦屏障通透性差，提出了超藥品說(shuō)明書(shū)使用替加環(huán)素腦室內(nèi)注射作為唯一可用的治療選擇。卡托利卡大學(xué)的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了這種治療，并且患者簽署了知情同意書(shū)。然后，將外導(dǎo)管植入右側(cè)腦室的前角（圖1B），并以2mg /天的劑量開(kāi)始IVT注射替加環(huán)素。將替加環(huán)素在鹽水中稀釋至總體積為1ml，并緩慢注射入側(cè)腦室中。每次注射后，引流管暫時(shí)關(guān)閉2小時(shí)，以防止藥物的流出。患者對(duì)腦室內(nèi)治療耐受良好。同時(shí)，靜脈內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用替加環(huán)素，而美羅培南和萬(wàn)古霉素停止。不幸的是，在臨床和化驗(yàn)改善后，從IVT替加環(huán)素開(kāi)始后10天，細(xì)菌負(fù)荷再次增加，發(fā)熱、寒戰(zhàn)再次出現(xiàn)。因此，IVT替加環(huán)素劑量增加至2mg，每日兩次（4mg /天）。為了增強(qiáng)抗菌效果，腦室內(nèi)注射粘菌素（60,000IU，每日兩次，2天后增加至120,000IU，每日兩次）和靜脈應(yīng)用美羅培南（2g，每日3次）。治療后腦膜炎有所改善。然而，2周后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)進(jìn)行性惡化，但無(wú)發(fā)熱或腦脊液生化變化?；颊呱裰静磺澹V雙側(cè)視力喪失和下肢輕度無(wú)力;然后，出現(xiàn)瞌睡和嚴(yán)重的脊髓炎的體征（截癱，上肢嚴(yán)重?zé)o力，T-7水平的感覺(jué)喪失和尿潴留）。腦和脊髓MRI示出腦室炎和全部受累的脊髓炎（圖2A和C）。立即停止腦室內(nèi)注射替加環(huán)素和粘菌素（從IVT替加環(huán)素開(kāi)始起共45天），同時(shí)繼續(xù)IV替加環(huán)素和美羅培南。加用地塞米松（12mg /天）。在接下來(lái)的幾天中，骨髓炎的臨床癥狀改善，但腦膜炎復(fù)發(fā)。因此，由于已知IVT粘菌素的神經(jīng)毒性，我們決定僅以4mg /天的劑量重新開(kāi)始IVT替加環(huán)素。腦膜炎的體征在幾天內(nèi)消失，不動(dòng)桿菌CSF負(fù)荷穩(wěn)定下降，直到CSF無(wú)菌。因此，在IVT替加環(huán)素重新開(kāi)始1個(gè)月后和1周持續(xù)CSF培養(yǎng)陰性后，拔除側(cè)腦室引流管，停止抗生素治療?；颊弑凰屯祻?fù)單元。

隨訪

在12個(gè)月的隨訪中，患者處于良好的臨床狀況，沒(méi)有CSF感染的跡象。神經(jīng)查體示神志清楚和定向力正常; 右眼視力為20/20，無(wú)視野缺損; 左眼，在20cm處可見(jiàn)手的運(yùn)動(dòng); 上肢力量正常; 病人能夠用手杖走路; 感覺(jué)檢查無(wú)明顯; 但仍然需要間歇性導(dǎo)尿。影像檢查示神經(jīng)炎癥已消失（圖2B和D）。

                                                        圖 1

                                                                   圖 2

討論

在本文中，我們報(bào)告使用腦室內(nèi)注射替加環(huán)素成功治療鮑氏不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重術(shù)后腦膜炎 - 這樣的治療方法從沒(méi)有在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中被推薦。我們認(rèn)為，我們的經(jīng)驗(yàn)，關(guān)于使用方法，頻率和給藥劑量，可能有助于治療這些嚴(yán)重的感染。

目前對(duì)MDR或XDR不動(dòng)桿菌性腦膜炎的治療主要依賴于多粘菌素衍生的抗生素粘菌素。多粘菌素自二十世紀(jì)五十年代開(kāi)始使用，但由于嚴(yán)重的腎毒性和神經(jīng)毒性，其使用在二十世紀(jì)八十年代減少了。 目前，對(duì)這些藥物有新的興趣，因?yàn)樗麄儗?duì)抗MDR和XDR革蘭氏陰性細(xì)菌，包括不動(dòng)桿菌，有活性。 由于粘菌素具有有限的CNS滲透性，近年來(lái)已嘗試IVT途徑。 IVT應(yīng)用抗生素盡管缺乏前瞻性隨機(jī)研究但因結(jié)果良好而廣泛應(yīng)用。在這方面，歐洲委員會(huì)最近擴(kuò)大了對(duì)在耐藥細(xì)菌的嚴(yán)重感染中使用粘菌素的授權(quán)，且包括了IVT內(nèi)應(yīng)用的推薦。 盡管如此，IVT內(nèi)注射粘菌素的神經(jīng)毒性是眾所周知的，報(bào)道比例高達(dá)21.7％?；瘜W(xué)性腦室炎，化學(xué)腦膜炎和癲癇發(fā)作是最常見(jiàn)的不良事件。除了報(bào)道一例馬尾綜合征，與IVT內(nèi)注射粘菌素直接相關(guān)的死亡未見(jiàn)報(bào)道。此外，雖然這樣的報(bào)道是零星的，但出現(xiàn)耐粘菌素的不動(dòng)桿菌菌株是公認(rèn)的潛在危險(xiǎn)事件。

替加環(huán)素是第一種臨床上應(yīng)用的甘氨酰環(huán)素類化合物。替加環(huán)素在2005年在美國(guó)和2006年在歐洲聯(lián)盟被批準(zhǔn)臨床使用。據(jù)報(bào)道，替加環(huán)素具有抗萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，耐青霉素肺炎鏈球菌和許多種MDR革蘭陰性細(xì)菌的活性。因此，替加環(huán)素在臨床前期和臨床中對(duì)不動(dòng)桿菌菌株具有優(yōu)異的活性。此外，它已經(jīng)顯示與許多抗菌藥劑（包括粘菌素）具有協(xié)同活性。 替加環(huán)素具有較少的毒性特征，特別是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。但其滲透到CNS中是相當(dāng)?shù)偷模s11％）;因此，目前不推薦用于不動(dòng)桿菌腦膜炎?？傊?，替加環(huán)素由于其對(duì)XDR細(xì)菌的優(yōu)異效力，其安全性和有限的CNS滲透，是IVT使用的理想選擇。在文獻(xiàn)綜述中，我們發(fā)現(xiàn)了報(bào)道替加環(huán)素的鞘內(nèi)給藥用于治療一例腦膜炎奈瑟氏球菌術(shù)后腦膜炎病例; 然而，沒(méi)有關(guān)于使用時(shí)間表和治療結(jié)果的詳細(xì)信息。

在我們的患者中，因?yàn)榇嬖谥旅母腥?，且在靜脈內(nèi)治療失敗后沒(méi)有替代療法，故予替加環(huán)素腦室內(nèi)注射。與其他IVT抗生素一樣，2mg /天的初始IVT替加環(huán)素劑量計(jì)算為每日IV劑量的1/100（200mg /天）;以后，劑量安全地升高至4mg /天。這種治療花費(fèi)了很長(zhǎng)時(shí)間才有效 - 總共2個(gè)多月。同時(shí)，試圖添加IVT粘菌素導(dǎo)致神經(jīng)毒性與嚴(yán)重的脊髓毒性。粘菌素神經(jīng)毒性已經(jīng)報(bào)道了。 IVT替加環(huán)素在這種不良事件中的作用可以被合理地排除，因?yàn)樯窠?jīng)癥狀是在IVT粘菌素治療開(kāi)始后出現(xiàn)，一旦粘菌素停止后逐漸改善，并且在替加環(huán)素重新開(kāi)始后繼續(xù)改善。值得注意的是，在12個(gè)月的隨訪中，神經(jīng)系統(tǒng)狀況明顯改善，我們的患者已經(jīng)開(kāi)始在輔助下重新行走。

腦室內(nèi)注射替加環(huán)素，如果在其他報(bào)告中證實(shí)是安全有效的，可以被認(rèn)為是對(duì)粘菌素耐藥但對(duì)替加環(huán)素敏感的XDR 細(xì)菌CNS感染患者的一線治療（主要是但不限于不動(dòng)桿菌屬或克雷伯氏菌屬）或作為敏感細(xì)菌感染，但對(duì)鞘內(nèi)應(yīng)用粘菌素有不良反應(yīng)的患者的二線治療。

翻譯不當(dāng)之處，還請(qǐng)各位同道批評(píng)指正。