目前結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）患者術(shù)后的 5 年生存率只有約 55%，仍有一半左右的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。藥物治療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療手段顯著延長(zhǎng)了患者的生存，改善了患者的生活質(zhì)量，也為更多無(wú)法手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移患者提供了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。

最初復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受最佳支持治療中位生存時(shí)間約為 4-6 個(gè)月，20 世紀(jì) 70-80 年代氟尿嘧啶（5-Fu）的應(yīng)用使患者的中位生存時(shí)間（OS）延長(zhǎng)至 11~12 個(gè)月，20 世紀(jì) 90 年代以后，隨著伊立替康和奧沙利鉑這兩種化療藥物的出現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存時(shí)間已經(jīng)達(dá)到 20 個(gè)月。21 世紀(jì)以來(lái)，靶向治療藥物，如康血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體（貝伐珠單抗）和抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體（人鼠嵌合性單抗西妥昔單抗和全人源化單抗帕尼單抗）的臨床應(yīng)用，已使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的 OS 超過(guò) 2 年。

結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療之靶向藥物

靶向治療藥物豐富和發(fā)展了晚期結(jié)直腸癌患者以化療為主的綜合治療模式。目前已批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)直腸癌的靶向治療藥物，包括以 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)和以 VEGF 為靶點(diǎn)的兩類(lèi)藥物，包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗、帕尼單抗等。

FDA 批準(zhǔn)的結(jié)直腸癌靶向藥物及分子標(biāo)志物

EGFR 及其信號(hào)通路基因：研究發(fā)現(xiàn) EGFR 信號(hào)通路在結(jié)直腸癌形成中具有重要作用，70% 以上的結(jié)直腸癌患者存在 EGFR 過(guò)表達(dá)。西妥昔單抗和帕尼單抗與 EGFR 有較強(qiáng)的親和力，干擾腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞修復(fù)和血管生成。目前該藥已批準(zhǔn)應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，并成功尋找到 KRAS 基因狀態(tài)可以作為其療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，指導(dǎo)臨床用藥。

對(duì) EGFR 單抗可能具有療效預(yù)測(cè)作用的分子指標(biāo)

NCCN 指南以及我國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)的《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2010 版）》推薦：應(yīng)用西妥昔單抗治療前應(yīng)常規(guī)檢測(cè) KRAS 基因狀態(tài)，單一 KRAS 基因檢測(cè)可剔除約 40% 對(duì)該藥無(wú)效的 KRAS 基因突變的患者。KRAS 基因檢測(cè)費(fèi)在 1 000 元以?xún)?nèi)，而靶向藥物的花費(fèi)接近 10 萬(wàn)。然而，在很多醫(yī)院還沒(méi)開(kāi)展此項(xiàng)基因測(cè)定，如果僅憑患者經(jīng)濟(jì)狀況作決定，可能最終會(huì)導(dǎo)致過(guò)度治療或無(wú)效治療，耽誤患者寶貴的治療時(shí)機(jī)。

除了 KRAS 基因，聯(lián)合檢測(cè)患者 EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)通路下游的其他基因，包括 BRAF、NRAS、PI3KCA 等基因突變對(duì)于進(jìn)一步提高抗 EGFR 單抗療效也有一定的預(yù)測(cè)作用。

結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療之化療藥物

目前傳統(tǒng)的抗細(xì)胞毒藥物仍然是結(jié)直腸癌全身治療的主要選擇，獲得最大療效的同時(shí)需要盡量避免不良治療反應(yīng)的發(fā)生是腫瘤藥物治療的理想模式。

有一句非常著名的話是這樣說(shuō)的「一切拋開(kāi)劑量談毒性的行為都是耍流氓」。對(duì)于以毒為藥的化療藥物，毒和藥在劑量上，那可謂是一線之隔。在沒(méi)有基因檢測(cè)的時(shí)候，用量可謂是穿衣服的均碼號(hào)，做生產(chǎn)的流水線，照方抓藥不看人。這樣的化療治療方案，也難怪癌癥患者聞之色變。

結(jié)直腸癌化療藥物及分子標(biāo)志物                                                         

于 1996 年被 FDA 批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌、肺癌等惡性腫瘤的伊立替康，就是這么一種讓人頭痛的藥物。伊立替康，是一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的抑制劑，它及它在人體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化的活性形式 SN-38 會(huì)與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 形成復(fù)合物，最終導(dǎo)致 DNA 損傷而造成細(xì)胞死亡。對(duì)于部分患者，其毒副作用非常之大，可引起致死性的嚴(yán)重腹瀉。

研究發(fā)現(xiàn) UGT1A1 基因多態(tài)性與伊立替康毒副作用有明確相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)這個(gè)基因可以降低臨床盲目使用伊立替康產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)（腹瀉和中性粒細(xì)胞減少）。之后隨著進(jìn)一步的研究，不同基因型與伊立替康使用劑量調(diào)整的關(guān)系也被明確。FDA 終于在批準(zhǔn)上市逾 10 年以后在藥物說(shuō)明中添加了用藥前需要先檢測(cè) UGT1A1 相關(guān)位點(diǎn)的要求。

對(duì)于化療用藥而言，毒與藥之間的界限那是相當(dāng)之窄，這條線不應(yīng)該只是醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，而應(yīng)該是在現(xiàn)有的科技水平下盡可能找到確定的依據(jù)。有基因檢測(cè)輔助制定的方案，或許能讓本已面對(duì)殘酷病情的患者，能夠有多一點(diǎn)的勇氣面對(duì)難以避免的毒副作用，安心配合治療。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在結(jié)直腸癌個(gè)體化治療中的意義

微衛(wèi)星（Microsatellite）是遍布于人類(lèi)基因組中的短串聯(lián)重復(fù)序列。與正常組織相比，腫瘤組織的微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而導(dǎo)致微衛(wèi)星長(zhǎng)度的改變，就叫做微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability，MSI）。大量研究表明，MSI 是由錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因發(fā)生缺陷引起的，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大約 15% 的結(jié)直腸癌中存在 MSI 現(xiàn)象，與無(wú) MSI 特征的結(jié)直腸癌相比，其發(fā)病機(jī)制、預(yù)后和對(duì)藥物的敏感性均不同。

EpCAM: Epithelial cell adhesion molecule; MMR: DNA mismatch rep air; APC: Adenomatous polyposis col

2015 年中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范中提出：II 期結(jié)直腸癌患者的輔助化療：建議有條件者檢測(cè)組織標(biāo)本 MMR 或 MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），如為 dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷） 或 MSI-H（微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類(lèi)藥物的單藥輔助化療。2016 年 NCCN 指南也提出：所有 II 期結(jié)直腸癌患者都應(yīng)該進(jìn)行 MMR 或 MSI 檢測(cè)，因?yàn)?MSI-H 的 II 期結(jié)直腸癌患者預(yù)后較好，并且不能從 5-FU 輔助化療獲益。