作者：南京總醫(yī)院 國(guó)家腎臟疾病臨床研究中心  黃湘華 侯金花 何群鵬 許書添 劉志紅

光陰荏苒，2016年已悄然遠(yuǎn)去?；厥走^去的一年，腎臟病領(lǐng)域取得了很多重要的進(jìn)展，其中既有重要指南的更新，也有臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布；既有基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，也有診斷方法、病理分類、治療策略等新觀點(diǎn)的提出。本文將重點(diǎn)介紹腎臟病臨床研究的進(jìn)展，從流行病學(xué)與臨床研究、腎臟病臨床實(shí)踐、急性腎損傷與危重腎臟病和血液凈化等方面進(jìn)行回顧。

流行病學(xué)與臨床研究進(jìn)展

• 糖尿病腎病已成我國(guó)慢性腎臟病主要原因，美國(guó)發(fā)病率20余年無明顯變化

2016 年9 月，我國(guó)北京大學(xué)第一醫(yī)院等單位的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med 2016，375:905）上發(fā)文闡明我國(guó)慢性腎臟病（CKD）病因的變化趨勢(shì)。

隨著糖尿病發(fā)生率的增加，糖尿病已成為我國(guó)CKD的主要原因之一。一般人群中，糖尿病相關(guān)腎臟損傷百分比高于腎小球腎炎CKD （1.23% 對(duì)0.91%）。

根據(jù)居住地進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，無論是城鎮(zhèn)還是農(nóng)村，糖尿病相關(guān)腎臟損傷的流行率均高于腎小球腎炎慢性腎臟病。該研究中約21.3%的糖尿病患者合并CKD。

2016年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA 2016，316：602）發(fā)表文章闡述1988~2014 年間美國(guó)成人糖尿病患者腎病的變化。

該研究采用橫斷面研究探究1988~2014年間參與國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查的20歲或以上的糖尿病患者。研究共納入6251例成人糖尿病患者，糖尿病腎病定義為持續(xù)性蛋白尿，估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)減少，或兩者兼有。

結(jié)果顯示，1988~2014年間參與調(diào)查的美國(guó)糖尿病成人患者中，糖尿病腎臟病的總患病率沒有明顯變化，而白蛋白尿患病率下降、eGFR降低患病率增加。

• 環(huán)境因素與膜性腎病發(fā)病率相關(guān)

空氣污染已然成為我國(guó)諸多城市面臨的嚴(yán)重問題，其危害不僅涉及呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。2016年6月，南方醫(yī)科大學(xué)在《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：3739）發(fā)表研究稱，過去10年中國(guó)膜性腎病發(fā)病率增加了1倍。發(fā)病率增加與空氣細(xì)顆粒物[顆粒物直徑<2.5 μm（PM2.5）]污染區(qū)域分布密切相關(guān)，PM2.5濃度超過70 μg/m3 的地區(qū)，PM2.5每增加10 μg/m3，膜性腎病患病幾率增加14%。

• 肥胖與CKD風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)

《內(nèi)科學(xué)年鑒》（AnnIntern Med 2016，164：305）的一項(xiàng)韓國(guó)研究表明，代謝正常的中青年人群中，超重和肥胖與CKD發(fā)病率升高相關(guān)。研究共納入62249例代謝正常且基線無CKD 或蛋白尿的中青年受試者，并評(píng)估各體質(zhì)指數(shù)（BMI）受試者新發(fā)CKD風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果顯示，隨訪期間共確定906例新發(fā)CKD患者。與正常體重受試者相比，體重過輕、超重和肥胖受試者的5年累積CKD發(fā)病率分別為-4.0 例/1000 人、3.5 例/1000 人和6.7 例/1000 人。在所有臨床相關(guān)亞組中均可一致性觀察到上述相關(guān)性。

• 補(bǔ)充葉酸可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·內(nèi)科學(xué)》（JAMA Intern Med 2016，176：1443）中由我國(guó)南方醫(yī)科大學(xué)開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，補(bǔ)充葉酸與CKD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低21%相關(guān)（比值比0.79；95%置信區(qū)間0.62~1.00；P=0.05），可延緩eGFR下降速度，每年下降0.96%，對(duì)照組每年下降1.72%。

該研究是中國(guó)卒中一級(jí)預(yù)防研究（CSPPT）的腎臟亞組研究，結(jié)果提示葉酸對(duì)腎臟具有較大保護(hù)作用，且安全性較高、成本較低。

• 貧血治療新藥roxadustat臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布

新型口服缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑roxadustat（FG-4592）可刺激紅細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)鐵代謝，降低鐵調(diào)素。

《美國(guó)臨床腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（Clin J Am Soc Nephrol 2016，11：982）發(fā)表的2b期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究表明，roxadustat 治療16 周后，患者鐵調(diào)素水平降低16.9%（P=0.004），網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量無變化，血紅蛋白平均增加（1.83 ± 0.09） g/dl（P<0.001）。治療8周后，總膽固醇水平平均下降（26±30）mg/dl（P<0.001），獨(dú)立于他汀類藥物或其他降脂藥。

此外，roxadustat 治療貧血過程中患者耐受性良好，無藥物相關(guān)性嚴(yán)重不良事件報(bào)道。

• 恩格列凈可延緩2型糖尿病患者腎病進(jìn)展

2016年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med 2016，375：323）報(bào)道了恩格列凈治療具有高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中患者腎功能進(jìn)展的情況。

結(jié)果顯示，恩格列凈治療組腎功能惡化、肌酐倍增和接受腎臟替代治療的患者比例均低于對(duì)照組。在具有高危心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈可延緩腎功能進(jìn)展，降低腎臟不良事件發(fā)生率。

腎臟病臨床實(shí)踐的相關(guān)進(jìn)展

• 腎小球腎炎病理分類、診斷及報(bào)告共識(shí)發(fā)布

2016年5月，《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：1278）發(fā)表了梅奧診所/腎臟病理學(xué)會(huì)關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報(bào)告共識(shí)。該共識(shí)認(rèn)為，腎小球腎炎根據(jù)病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制應(yīng)分為5 類：免疫復(fù)合物相關(guān)性腎小球腎炎、寡免疫復(fù)合物性腎小球腎炎、抗腎小球基膜腎炎、單克隆免疫球蛋白相關(guān)性腎小球腎炎和C3腎病。

共識(shí)要求，病理最終診斷應(yīng)包括主要診斷和次要診斷。主要診斷應(yīng)包含病種（或損傷的類型）、病種的評(píng)分/分級(jí)/分類。次要診斷應(yīng)單獨(dú)列出，包含其他合并存在的、不足以導(dǎo)致主要診斷的病變。

此外，本共識(shí)對(duì)光鏡、免疫熒光、電鏡和其他輔助診斷手段的報(bào)告模式也提供了指導(dǎo)意見和標(biāo)準(zhǔn)化語言范本。本共識(shí)還擬定了標(biāo)準(zhǔn)化的腎活檢病理報(bào)告模式，以反映腎小球腎炎的病理生理機(jī)制。

• 新月體病變被建議納入IgA腎病牛津分類

2016年9月，《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（J Am Soc Nephrol）在線發(fā)表的一項(xiàng)多中心研究重新評(píng)價(jià)了新月體病變?cè)贗gA腎病中的預(yù)后判斷價(jià)值，中國(guó)學(xué)者參加了這項(xiàng)研究。

此研究表明，IgA 腎病患者的新月體病變與腎臟預(yù)后相關(guān)，建議將新月體病變積分加入IgA牛津分類。其中，C0表示沒有新月體病變；C1表示新月體病變占腎小球體積＜1/4，提示不接受免疫抑制治療的患者腎臟預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加；C2表示新月體病變占腎小球體積1/4以上，提示患者即使接受免疫抑制治療，仍有更大風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）。

• 聯(lián)合血清和腎組織評(píng)價(jià)磷脂酶A2受體對(duì)判斷特發(fā)性膜性腎病預(yù)后更有意義

2016年3月，《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：3195）發(fā)表了由南京總醫(yī)院、國(guó)家腎臟疾病臨床研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)膜性腎病研究結(jié)果。

研究納入572例經(jīng)腎活檢診斷為特發(fā)性膜性腎?。↖MN）的患者，與血清磷脂酶A2 受體（PLA2R）抗體（SAb）陰性/腎組織磷脂酶A2受體抗原（GAg）陽性的患者相比，SAb /GAg 患者的尿蛋白更高，緩解比例更低；52例接受重復(fù)腎活檢的患者中，首次活檢SAb 和GAg 的患者緩解率更低。GAg 持續(xù)存在與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)。

急性腎損傷和危重腎臟病研究進(jìn)展

• 兒童和年輕重癥患者急性腎損傷的最新流行病學(xué)資料

2016年11月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med 2016，376：11）發(fā)表了一篇多中心、前瞻性研究，內(nèi)容為重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中兒童和年輕患者急性腎損傷（AKI）流行病學(xué)特點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)ICU中AKI發(fā)病率為26.9% ，重度AKI 28天死亡率的比值比為1.77，與無重度AKI 者相比死亡率更高（11%對(duì)2.5% ，P≤0.001）；重度AKI需要更多機(jī)械通氣和腎臟替代治療（RRT）。28天死亡率與AKI嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，ICU 患者一旦合并AKI，其發(fā)病率和死亡率、ICU住院時(shí)間及費(fèi)用將顯著增加，尤其是需要RRT者。

• 腎臟病學(xué)家在ICU中的角色新定義

《血液凈化》雜志（Blood Purif 2016，43：68）2016年一篇文章提出，腎臟病學(xué)家一方面能夠?yàn)镮CU的重癥AKI患者提供及時(shí)準(zhǔn)確的AKI診斷、減少AKI并發(fā)癥并提供安全有效腎臟支持療法。另一方面，對(duì)ICU 中的終末期腎病患者，腎臟病學(xué)家也可提出透析血管通路、抗凝手段、藥物使用、劑量調(diào)整和液體平衡等多方面的綜合指導(dǎo)意見。

隨著ICU中AKI發(fā)病率的升高和RRT技術(shù)的革新，腎臟病學(xué)家在ICU 中的角色有了新的定義。這些腎臟病學(xué)家必須擁有全面豐富的知識(shí)和技能，能夠診療臨床各種復(fù)雜患者，同時(shí)還應(yīng)肩負(fù)起教育和培訓(xùn)RRT計(jì)劃的重要職責(zé)。

• 重癥患者合并AKI，應(yīng)根據(jù)床旁病情決定RRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)

當(dāng)重癥患者合并AKI時(shí)，是否啟動(dòng)及何時(shí)啟動(dòng)RRT這個(gè)難題長(zhǎng)期以來一直困擾著臨床醫(yī)生。由于缺乏高質(zhì)量證據(jù)研究，因此臨床決策常不一致。去年連續(xù)發(fā)表的兩個(gè)隨機(jī)研究（ELAIN與AKIKI）討論了有關(guān)合并AKI的重癥患者啟動(dòng)RRT的時(shí)機(jī)問題。

2016年5月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med 2016,375:122）發(fā)表了AKIKI 研究的結(jié)論，即對(duì)于伴隨AKI的危重癥患者，無論是早期還是晚期啟動(dòng)RRT，對(duì)于死亡率均無影響，但晚期啟動(dòng)可避免許多患者對(duì)于RRT治療的需求。幾乎在同一時(shí)間內(nèi)，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA 2016，315：2190）也發(fā)表了ELAIN研究，但研究結(jié)論卻與AKIKI研究大不一樣。其結(jié)論為，危重癥患者合并AKI，早期啟動(dòng)RRT治療較晚期啟動(dòng)更能減少患者最初90 天的死亡率。

比較ELAIN與AKIKI研究，顯然針對(duì)的人群本質(zhì)和療法應(yīng)用均有根本不同，但ELAIN研究設(shè)計(jì)及結(jié)果更具有價(jià)值。液體正平衡的外科患者早期啟動(dòng)RRT還是具有意義的。

另一方面，這兩個(gè)研究本身具有一定局限性，將來仍須開展大型、隨機(jī)、多中心對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)RRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)問題。盡管早期啟動(dòng)還是晚期啟動(dòng)RRT均不影響患者的死亡率，但是臨床實(shí)踐中何時(shí)啟動(dòng)RRT的考慮更應(yīng)基于患者全身狀況或趨勢(shì)，而非肌酐或尿量，“不早也不晚，剛好合適”即可。

血液凈化相關(guān)進(jìn)展

• CRRT邁向精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代

2016年6月召開的第17屆國(guó)際急性透析質(zhì)量倡議（ADQI）年會(huì)主題為精準(zhǔn)連續(xù)腎臟替代治療（CRRT），倡導(dǎo)利用特定信息實(shí)現(xiàn)個(gè)體化RRT處方和治療。

這些信息包括溶質(zhì)載運(yùn)、液體平衡和殘余腎功能、血流動(dòng)力、合并癥、患者管理及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激甚至基因組信息等。創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用將更多基于臨床專家經(jīng)驗(yàn)而非單純依靠大型研究，這為大數(shù)據(jù)采集和分析、大型臨床研究態(tài)度和個(gè)體化治療現(xiàn)代概念帶來一系列新理念。例如，RRT的充分性將不再是一個(gè)數(shù)字，而是圍繞患者總體預(yù)后的全面評(píng)估。

ADQI會(huì)議對(duì)以下方面達(dá)成共識(shí)，并發(fā)表于《血液凈化》雜志（Blood Puif 2016，42：224），內(nèi)容包括CRRT患者選擇和時(shí)機(jī)、精準(zhǔn)CRRT和溶質(zhì)控制、重癥AKI治療技術(shù)進(jìn)展、CRRT精準(zhǔn)液體管理等方面。

• 腹膜透析相關(guān)腹膜炎防治指南出版

《國(guó)際腹膜透析》雜志（Perit Dial Int 2016，36：481）發(fā)表的2016年腹膜炎預(yù)防新指南整合了既往指南，并結(jié)合最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)腹膜炎預(yù)防和治療提供了新指引，主要由5部分組成：①腹膜炎發(fā)生率；②腹膜炎預(yù)防；③腹膜炎初始表現(xiàn)和治療；④腹膜炎后續(xù)治療；⑤未來研究方向。

新指南主要內(nèi)容包括：腹膜透析治療患者應(yīng)至少每年監(jiān)測(cè)1次腹膜炎發(fā)生率，推薦在腹透管置入前全身預(yù)防性使用抗生素（1A）；推薦在連續(xù)性可動(dòng)式腹膜透析（CAPD）中使用帶有“灌注前沖洗”理念的連接系統(tǒng)（1A）；推薦每日在導(dǎo)管出口處局部使用抗生素乳膏或軟膏預(yù)防腹膜炎（1B），除非出現(xiàn)全身敗血癥特征，否則應(yīng)首先考慮腹腔使用抗生素（1B）。

本文刊登于《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2017年3月16日A4~A5版