膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的物理治療

何成奇

    膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見、慢性、漸進(jìn)性膝骨關(guān)節(jié)退行性疾病。該病好發(fā)于50 歲以上人群^[1]，全球KOA的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率高達(dá)3.8%，女性高發(fā)于男性^[2]，其高發(fā)病率與高致殘率所帶來的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)問題與日俱增。OA發(fā)病機(jī)制不清楚，多認(rèn)為是軟骨細(xì)胞、細(xì)胞基質(zhì)及軟骨下骨骨重建三者合成與分解的正常耦聯(lián)失衡導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變破壞所致。所以，探索物理治療對(duì)KOA關(guān)節(jié)軟骨合成代謝、分解代謝及軟骨下骨重建的影響，明確物理治療是否具有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用成為近年基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。同時(shí)，臨床應(yīng)用研究也證明了物理治療在減輕KOA疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、提高生活質(zhì)量方面的安全有效。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明超短波、微波、低能量激光、低強(qiáng)度脈沖超聲（low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS）、脈沖電磁場(chǎng)（pulsed electromagnetic field，PEMF）及運(yùn)動(dòng)療法對(duì)KOA關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用。保護(hù)作用主要體現(xiàn)在促進(jìn)軟骨合成代謝、抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)分解代謝及改善軟骨下骨結(jié)構(gòu)和功能。

1 KOA 物理治療對(duì)軟骨合成代謝的影響

    KOA物理治療的有效性研究發(fā)現(xiàn)物理治療對(duì)軟骨合成代謝的影響主要體現(xiàn)在：促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化、增殖、合成與修復(fù)，抑制軟骨細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)控基因與蛋白的表達(dá)，延緩軟骨退變與破壞。這為KOA物理治療的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

    近年的熱點(diǎn)研究表明^[3]，脈沖超聲波可能通過p38/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)合成，不同強(qiáng)度的超聲對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成影響不同。其作用機(jī)制可能與細(xì)胞膜機(jī)械-化學(xué)信號(hào)傳遞及p38/MAPK信號(hào)通路有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)PEMFs對(duì)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)都有積極的影響，不僅能抑制軟骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制KOA的軟骨硬化，而且能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。推測(cè)可能與RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路、炎癥因子信號(hào)通路及凋亡調(diào)控基因和蛋白表達(dá)等有關(guān)。然而，不同物理治療的不同組合，不同組合的治療強(qiáng)度、頻率及時(shí)間等參數(shù)的不同組合，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨合成代謝作用可能會(huì)有差異，甚至完全不一樣。所以，進(jìn)一步探索物理治療技術(shù)與相關(guān)參數(shù)的不同組合對(duì)關(guān)節(jié)軟骨合成代謝的作用及其作用機(jī)制，是未來的研究方向。

2 KOA 物理治療對(duì)軟骨分解代謝的影響

    軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解加速、對(duì)軟骨保護(hù)作用減弱是膝KOA關(guān)節(jié)軟骨退變破壞的主要病理機(jī)制之一。抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解是調(diào)節(jié)軟骨合成與分解代謝耦聯(lián)失衡、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化、合成，保護(hù)軟骨細(xì)胞的重要方法?；A(chǔ)研究顯示，物理治療對(duì)軟骨分解代謝的影響主要體現(xiàn)在對(duì)KOA軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解的抑制作用，包括上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)與促進(jìn)蛋白多糖合成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及炎癥細(xì)胞因子表達(dá)等。體外沖擊波、微波^[6]、脈沖電磁場(chǎng)^[7]與低能量激光^[8]均能通過抑制MMP-13 及caspase-3 的表達(dá)及軟骨細(xì)胞凋亡來阻止軟骨細(xì)胞外基質(zhì)分解代謝，發(fā)揮對(duì)軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用。我們研究發(fā)現(xiàn)^[5]，體外沖擊波能下調(diào)軟骨細(xì)胞基質(zhì)中MMP-1、MMP-3 的表達(dá)，抑制細(xì)胞基質(zhì)分解代謝，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。值得關(guān)注的是MMPs、特別是MMP-13，由于其可直接降解軟骨基質(zhì)中最具特征、含量最多的Ⅱ型膠原，在KOA軟骨破壞過程中扮演著十分重要的作用。IL-1、TNF-α、NO等多種炎癥因子直接或間接介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的變性，在關(guān)節(jié)退行性變中起著同樣重要作用。所以，探索具有上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)與促進(jìn)蛋白多糖合成，抑制MMPs，特別是MMP-13 表達(dá)，下調(diào)IL-1、TNF-α、NO等多種炎癥因子的最佳物理治療組合的作用與機(jī)制是下一步的研究重點(diǎn)。

3 KOA 物理治療對(duì)軟骨下骨重建的影響

    KOA軟骨下骨的骨重建非?；钴S，以高轉(zhuǎn)換為特點(diǎn)的軟骨下骨重建失衡與關(guān)節(jié)軟骨損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，軟骨下骨的結(jié)構(gòu)和功能紊亂也可能是關(guān)節(jié)軟骨退變破壞的重要始動(dòng)因素。KOA 不同階段其軟骨下骨的結(jié)構(gòu)重塑和功能是動(dòng)態(tài)變化的。在OA病理進(jìn)程的早期，軟骨下骨的病理改變以骨吸收為主，而在OA病理進(jìn)程的晚期，是以成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成發(fā)揮主導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致軟骨下骨硬化及軟骨邊緣骨贅形成。所以，探索物理治療是否影響軟骨下骨重建以及軟骨和軟骨下骨之間的交互作用，對(duì)于研究KOA物理治療的作用與機(jī)制非常重要。

    基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，PEMFs能夠改善KOA軟骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)、軟骨下骨骨密度和骨小梁結(jié)構(gòu)，降低軟骨下骨厚度，減輕軟骨下骨硬化程度,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，骨形態(tài)發(fā)生蛋白２以及骨鈣素表達(dá)。

    近幾年興起的全身振動(dòng)療法對(duì)兔KOA軟骨下骨重建也有類似作用，但全身振動(dòng)療法是否通過影響破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞代謝影響骨重建還需進(jìn)一步驗(yàn)證。最新研究發(fā)現(xiàn)^[11]，步行訓(xùn)練對(duì)小鼠KOA模型破骨細(xì)胞的活性具有抑制作用，說明步行訓(xùn)練可能對(duì)KOA軟骨下骨重建具有改善作用。還有研究者從影響軟骨下骨的營養(yǎng)供應(yīng)的角度觀察物理治療的作用。

    筆者在《不同強(qiáng)度脈沖電磁場(chǎng)對(duì)大鼠KOA軟骨和軟骨下骨的影響》的研究中采用甲苯胺藍(lán)染色、國際骨性關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）評(píng)分和顯微CT技術(shù)觀察不同強(qiáng)度PEMF對(duì)大鼠KOA軟骨組織形態(tài)學(xué)與軟骨下骨重建結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEMF不僅能改善骨小梁數(shù)量和間距，還能延緩骨小梁硬化增厚過程。然而，物理治療對(duì)KOA病理進(jìn)程早期、中期及晚期軟骨下骨重建的作用與機(jī)制還不得而知。

4 KOA 物理治療對(duì)軟骨影響的優(yōu)效性研究

    雖然物理治療促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨合成、抑制軟骨分解代謝的有效性已經(jīng)被證明，但物理治療對(duì)軟骨作用的優(yōu)效性研究尚未開啟。由于不同的物理治療對(duì)軟骨的合成與分解代謝均有作用，但其差異及哪種方法更好并不清楚，在臨床上我們不可能把所有有效的物理治療方法都用上去。因此，進(jìn)行物理治療的有效性研究非常重要。本研究小組通過觀察不同物理因子對(duì)兔膝OA軟骨組織、軟骨細(xì)胞凋亡及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-13的影響，對(duì)KOA物理治療進(jìn)行有效性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)脈沖電磁場(chǎng)、超聲波、毫米波40min、低強(qiáng)度激光、毫米波20min 和超短波等6 種物理因子均可降低軟骨細(xì)胞凋亡率、下調(diào)金屬蛋白酶MMP-13 的表達(dá)、改善關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)，具有促進(jìn)軟骨合成代謝、抑制分解代謝、保護(hù)兔膝OA關(guān)節(jié)軟骨的作用。其中，以脈沖電磁場(chǎng)和超聲波治療效果相對(duì)較好，從而為臨床應(yīng)用提供了選擇依據(jù)。

5 KOA 物理治療的臨床應(yīng)用

    KOA的物理治療不僅被基礎(chǔ)研究證明其有效性，而且臨床應(yīng)用研究也觀察到物理治療在減輕KOA患者疼痛、僵硬、改善關(guān)節(jié)功能、提高ADL能力方面的有效性。然而,近三年有關(guān)低能量激光、磁療、電療、超聲波等物理治療KOA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)所得出的結(jié)論是不確定的。那我們是否據(jù)此推翻基礎(chǔ)研究的結(jié)論？是否否定物理治療KOA的有效性？答案是否定的。分析這些系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)在合并臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)過程中常存在復(fù)雜又難以排除的異質(zhì)性問題，臨床研究樣本量偏小,以及隨訪時(shí)間較短的問題，實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)處理不當(dāng)?shù)?。臨床試驗(yàn)存在的這些問題可能是導(dǎo)致系統(tǒng)評(píng)價(jià)“不確定”結(jié)論的主要原因。解決這些問題的對(duì)策是設(shè)計(jì)并實(shí)施有關(guān)物理治療KOA的高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

    隨著科技手段與臨床研究方法學(xué)的進(jìn)步，KOA物理治療的臨床研究質(zhì)量也在不斷提高，主要表現(xiàn)為：研究者對(duì)臨床結(jié)局的關(guān)注從早期以疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)活動(dòng)度為主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，到目前更為關(guān)注功能和生活質(zhì)量；從早期只關(guān)注膝關(guān)節(jié)局部到整個(gè)下肢及全身；從基于基礎(chǔ)研究的臨床應(yīng)用到基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證治療。

    2015 年，Cochrane 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果強(qiáng)烈支持運(yùn)動(dòng)療法治療KOA，并指出運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)膝痛的緩解和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)作用能持續(xù)2—6 個(gè)月^[9]。作為綜合性訓(xùn)練方式的瑜伽是近年來頗具研究價(jià)值的治療方式，它能提高患者平衡功能以及減低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。然而，不管是綜合性的運(yùn)動(dòng)方式還是針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，目前還沒有公認(rèn)的方案，因此,優(yōu)化與標(biāo)準(zhǔn)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案是當(dāng)務(wù)之急。多篇國外系統(tǒng)評(píng)價(jià)還證明針灸對(duì)緩解患者膝關(guān)節(jié)疼痛與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)具有短期療效。國內(nèi)也有這方面的研究，但研究中關(guān)于選穴與配穴的原則，進(jìn)針和運(yùn)針的方式差異較大，很難形成統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在KOA水療研究發(fā)現(xiàn)，在緩解疼痛與膝關(guān)節(jié)僵硬、提高運(yùn)動(dòng)功能與社會(huì)參與能力方面，水療具有明顯的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也更為安全^[10]。由于成本的原因，國內(nèi)關(guān)于水療治療KOA的研究相對(duì)較少。所以，臨床可行、能夠形成行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)療法，比如肌力訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉訓(xùn)練、功率自行車、步行才可能是KOA物理治療的光明未來。

6 小結(jié)

    基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，物理治療通過促進(jìn)軟骨合成代謝、抑制軟骨分解代謝及改善軟骨下骨結(jié)構(gòu)來發(fā)揮其改善軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨合成與分解耦聯(lián)失衡、保護(hù)軟骨的重要作用。一方面，物理治療能夠促進(jìn)KOA動(dòng)物模型關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分化、增殖、合成與修復(fù)，抑制軟骨細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)控基因與蛋白的表達(dá)，延緩軟骨退變與破壞；另一方面，通過上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)與促進(jìn)蛋白多糖合成，抑制MMPs，特別是MMP-13 基因與蛋白的表達(dá)來抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨；同時(shí)，物理治療還通過改善軟骨下骨的結(jié)構(gòu)和功能來保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。KOA的物理治療不僅被基礎(chǔ)研究證明其有效性，而且臨床應(yīng)用研究也觀察到物理治療在減輕KOA患者疼痛、僵硬、改善關(guān)節(jié)功能、提高ADL能力方面的有效性。有效性研究顯示脈沖電磁場(chǎng)和超聲療法效果相對(duì)較好，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果強(qiáng)烈支持運(yùn)動(dòng)療法，標(biāo)準(zhǔn)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案是未來的研究重點(diǎn)。

    雖然KOA物理治療的有效性研究為物理治療的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，但作用機(jī)制尚不清楚，可能與相關(guān)細(xì)胞因子、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路及凋亡調(diào)控基因等有關(guān)。比較近幾年國內(nèi)外的研究，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的研究多處于觀察研究的水平，而國外研究已經(jīng)深入到機(jī)制層面。國外研究往往通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)相結(jié)合，設(shè)計(jì)多個(gè)小實(shí)驗(yàn)進(jìn)行層層遞進(jìn)的論證，最終解答物理治療是通過怎樣的途徑產(chǎn)生軟骨保護(hù)的作用。這種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)模式除了得出的結(jié)果可信度高，而且在其實(shí)驗(yàn)過程中常常自主研發(fā)用于實(shí)驗(yàn)干預(yù)的設(shè)備，一旦產(chǎn)生有意義的研究結(jié)果，更易于臨床及市場(chǎng)轉(zhuǎn)化。

    利用免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)、生物工程學(xué)、生物力學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、組織工程技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)，探索不同物理治療技術(shù)的不同組合、不同物理治療技術(shù)組合的不同治療參數(shù)對(duì)軟骨的合成代謝和分解代謝的應(yīng)答反應(yīng)規(guī)律，系統(tǒng)觀察軟骨的宏觀和微觀形態(tài)學(xué)變化、軟骨細(xì)胞凋亡的分子生物學(xué)、軟骨細(xì)胞的蛋白組學(xué)的變化規(guī)律及其作用與機(jī)制是未來的重要研究方向。

    隨著材料學(xué)、物理學(xué)、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)及物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)等基礎(chǔ)科學(xué)的快速發(fā)展，融合多學(xué)科的物理治療將會(huì)成為KOA康復(fù)治療的重要技術(shù)。

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