腫瘤惡液質(zhì)病人的蛋白質(zhì)應(yīng)用

惡液質(zhì)(Cachexia)是以骨骼肌塊持續(xù)下降為特 征的多因素綜合征，其病理生理特征是攝食減少、代謝異常等因素綜合作用引起的蛋白質(zhì)及能 量負(fù)平衡[1]。惡液質(zhì)患者骨骼肌塊減少、蛋白質(zhì)代謝異常、血漿蛋白質(zhì)水平降低的治療手段有多 種，如促進(jìn)食欲、抑制炎癥反應(yīng)、體育鍛煉、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、直接補(bǔ)充蛋白質(zhì)等，其中補(bǔ)充蛋白質(zhì)/氨基酸（amino acid，AA）是一個最為直接的治療手段。本文討論惡液質(zhì)患者的蛋白質(zhì)應(yīng)用。

1 補(bǔ)充蛋白質(zhì)有效嗎？

1.1 降低死亡率 Weijs PJ等[2]2012年發(fā)表了一個前 瞻性觀察報告：886例連續(xù)入院的內(nèi)外科混合 ICU機(jī)械通氣患者，平均年齡（63±16）歲，BMI 26±6，非直接測熱法指導(dǎo)能量供給，蛋白質(zhì)供給量最少1.2g/(kg?d)，計算機(jī)械通氣期間的累積攝入 量，Cox回歸分析蛋白質(zhì)+能量達(dá)到目標(biāo)需要量、 能量達(dá)到目標(biāo)需要量、蛋白質(zhì)及能量均未達(dá)到目 標(biāo)需要量三種情況下，28天死亡率。發(fā)現(xiàn)：蛋白 質(zhì)+能量雙達(dá)標(biāo)、能量單達(dá)標(biāo)、蛋白質(zhì)及能量均未 達(dá)標(biāo)三組的能量攝入（實際攝入量/目標(biāo)需要量% ， 下同 ）分 別 為 9 9 % ± 5 % 、9 6 % ± 5 % 、 75%±15%，蛋白質(zhì)攝入量分別為112%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白質(zhì)+能量雙達(dá)標(biāo)、能 量單達(dá)標(biāo)的 28 天死亡風(fēng)險比（ hazard ratios， 95%CI）分別為0.47(0.31-0.73)、0.83 (0.67-1.01)，兩者相差非常顯著。結(jié)果提示：蛋白質(zhì)及能量雙 達(dá)標(biāo)可以減少50%的死亡率，而單純能量達(dá)標(biāo)不能 減少死亡率。這個研究雖然是針對危重病患者， 但是其結(jié)果對惡液質(zhì)患者有借鑒作用，充分說明 了蛋白質(zhì)達(dá)標(biāo)的重要性。所以，對惡液質(zhì)患者營 養(yǎng)支持時，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)蛋白質(zhì)、能量雙達(dá)標(biāo)。

1.2 改善蛋白質(zhì)代謝 2013年Bozzetti F等[3]就靜脈補(bǔ) 充蛋白質(zhì)/AA是否有益于腫瘤患者的問題進(jìn)行了研 究，他們從Pubmed上收集1970~2011年靜脈應(yīng)用AA于腫瘤患者的研究報告，短期代謝研究發(fā)現(xiàn)： 補(bǔ)充2g/(kg?d)AA（含必需氨基酸

essential AA， EAA 0.5g/(kg?d)），顯著改善了嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者 的蛋白質(zhì)代謝，整體蛋白質(zhì)合成（whole body protein synthesis，WBPS）顯著升高；對輕中度營 養(yǎng)不良的腫瘤患者補(bǔ)充1.5 g/( kg?d) AA（ 總AA 1.25~1.7g/(kg?d)，其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)），可以彌補(bǔ)口服攝入不足，使得抗腫瘤治療繼續(xù)進(jìn)行，整體蛋白質(zhì)分解（wholebodyprotein

catabolism，WBPC）保持不變或下降。補(bǔ)充 1.4~2.0g/(kg?d) (EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA，肌肉蛋 白質(zhì)合成（muscle protein synthesis，MPS）保持不 變甚至增加；補(bǔ)充1.4~1.7gAA/(kg?d) (EAA0.7~ 0.8g/(kg?d)) ，肌肉蛋白質(zhì)分解（muscle protein catabolism, MPC)保持不變（沒有繼續(xù)下降）。

1.3 提高血漿蛋白質(zhì)水平 De Cicco M等[4]報告了完 全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）對 腫瘤化療患者毒副反應(yīng)的前瞻性交叉研究，43例 腫瘤患者，其中19例營養(yǎng)正常（A組），24例營養(yǎng) 不良（B組），兩組患者在化療時分別先后進(jìn)行 13天的TPN（35kcal/(kg?d)，1.4g/(kg?d)AA）或標(biāo) 準(zhǔn)口服飲食，A組第一療程化療的同時接受TPN， 21~28天后進(jìn)行第二療程化療，口服飲食，無PN； B組相反，第一療程化療時無PN，21~28天后進(jìn)行 第二療程化療的同時進(jìn)行PN，作者發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)正 常的患者即使接受TPN，患者的營養(yǎng)參數(shù)也沒有 變化；營養(yǎng)不良的患者，化療時實施TPN顯著提 高了前白蛋白、視黃素結(jié)合蛋白及氮平衡水平， P<0.02；沒有接受tpn的患者，其前白蛋白及氮平 衡水平顯著下降。實驗結(jié)果說明，營養(yǎng)支持及蛋="">

1.4 提高抗腫瘤治療耐受性 Sikora SS等[5]觀察了營 養(yǎng)支持對食管癌患者化療毒副反應(yīng)的影響，45例 連續(xù)入院食管癌患者，手術(shù)前接受放化療，隨機(jī) 分為PN組（n=30，1.5g/(kg?d)AA）及無PN組（n=15），發(fā)現(xiàn)：與無PN患者相比，PN組患者實際接受化療劑量更大，更加接近目標(biāo)化療劑量， 化療完成率更高（5-FU 86.4%vs68.8%, P=0.02；順鉑90.8% vs 78.2%, P=0.05；干擾素α95.4% vs79.8%, P=0.05）。盡管PN組患者化療劑量更大，但是其化療毒副反應(yīng)、手術(shù)后并發(fā)癥及死亡率卻 沒有明顯增加。PN組與無PN組比較：血液系統(tǒng)嚴(yán) 重毒副（III/IV級）反應(yīng)為93.3% vs 86.6%，P=0.59；胃腸道III/IV級毒副反應(yīng)為56.67% vs 33.3%,P=0.2；手術(shù)后并發(fā)癥51.8% vs 61.5%,P=0.73；手術(shù)后死亡率7.4% vs 7.6%, P=1.00。

1.5 延長生存時間 Lundholm K等[6]報道了營養(yǎng)支持 及蛋白質(zhì)補(bǔ)充對腫瘤惡液質(zhì)患者生存率的影響， 309例惡液質(zhì)患者，體重平均下降9%~10%，隨機(jī) 分為口服飲食+家庭腸外營養(yǎng)（home parenteral nutrition，HPN，總蛋白質(zhì)1.4~1.7 g/(kg?d)，0.8g口 服，0.6~0.9g靜脈輸注）及單純口服飲食兩組， HPN平均治療46天。意向治療分析（intention-to- treat anal量平衡改善（P<><><>

2 如何補(bǔ)充蛋白質(zhì)？

2.1 提高蛋白質(zhì)（供給量）比例 由于腫瘤惡液質(zhì) 的特征是蛋白質(zhì)減少，所以直接提高飲食的蛋白 質(zhì)比例是自然而然的想法。Ho VW等[7]報告了高蛋 白喂養(yǎng)對荷瘤小鼠的影響，5~8周齡C3H/HeN小 鼠 、 R a g 2 M 小 鼠 分 別 接 種 鼠 鱗 狀 細(xì) 胞 癌 細(xì) 胞（SCCVII）、 人結(jié)腸癌細(xì)胞株細(xì)胞（ HCT- 116 ）， 分別用三種配方高蛋白（I：碳水化合物

15.6%，蛋白質(zhì)58.2%，脂肪26.2%；II：碳水化合物8.0%，蛋白質(zhì)69.4%，脂肪22.6%；III：碳水化合物10.6%，蛋白63.5%，脂肪25.9%）及普通飲食（碳水化合物 55.2%，蛋白質(zhì)23.2%，脂肪 21.6%）喂養(yǎng)，他們發(fā)現(xiàn)：與普通飲食喂養(yǎng)小鼠相 比，高蛋白飲食喂養(yǎng)小鼠腫瘤（鼠腫瘤及人腫瘤）生長緩慢，血糖、胰島素及乳酸水平均降低，mTOR抑制劑CCI-779及COX-2抑制劑塞來昔布試驗提示低糖高蛋白喂養(yǎng)具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。遺傳基因改造的HER-2/neu誘導(dǎo)乳腺癌小鼠喂養(yǎng)試驗有驚人的發(fā)現(xiàn)：普通飲食喂養(yǎng)組50%小鼠發(fā)生乳腺癌，而高蛋白喂養(yǎng)組無一只小鼠發(fā)生乳腺 癌；普通飲食喂養(yǎng)小鼠只有一只小鼠活到正常的壽命年齡，而高蛋白喂養(yǎng)組50%小鼠超過正常壽命年齡。

2.2補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)（supplemental parenteral nutrition，SPN） 1968年Dudrick SJ等[8]報告用PN成功喂養(yǎng) 犬 ， 并獲得正常生長發(fā)育后不久，1974年他們的小組又第一次將PN應(yīng)用于腫瘤患者[ 9 ]。早期的PN多數(shù)為高熱卡的TPN，目前多數(shù)為SPN ，以靜脈輸注的方式補(bǔ)充口服不足 。 Hasenberg T等[10]2010年報告82例無法根治的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為口服飲食+SPN及單純口服飲食兩組，兩組患者總熱卡及蛋白質(zhì)攝入量相同，作者發(fā)現(xiàn)：6周后SPN組體細(xì)胞塊（body cell mass，BCM）顯著高于對照組，18周后SPN組患 者生活質(zhì)量顯著改善，36周后SPN組患者BMI、白蛋白水平顯著高于對照組。SPN組患者化療相關(guān)毒 副反應(yīng)顯著少于對照組，而生存時間顯著延長。

2.3口服營養(yǎng)補(bǔ)充（oral nutritional supplements， ONS）惡液質(zhì)的一個重要特征是肌肉減少，ONS是最為簡便的能量及蛋白質(zhì)補(bǔ)充方法。研究發(fā)現(xiàn)，直接口服復(fù)方AA，可以明顯提高患者的瘦 肉組織重量，提高胰島素敏感性。Solerte SB等[11]將41例年齡66~84歲的老年人隨機(jī)分為安慰劑及復(fù)方AA治療組，復(fù)方AA治療組補(bǔ)充8gEAA（70.6 kcal）/d，每天分兩次于10am及5pm口服，持續(xù) 6~18個月，發(fā)現(xiàn)：復(fù)方AA治療組大腿、上臂及軀 干組織的瘦肉組織重量明顯增加，空腹血糖、血 漿胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)、血漿TNFα水平 明顯下降，血漿胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及IGF-1/TNFα比值顯著升 高。作者認(rèn)為口服補(bǔ)充蛋白質(zhì)可以顯著提高患者 的瘦肉組織重量，其機(jī)制與提高胰島素敏感性及 IGF~1促進(jìn)合成代謝有關(guān)。（圖1）

3 補(bǔ)充什么蛋白質(zhì)？

3.1 支鏈氨基酸（branched chain amino acid， BCAA） 腫瘤惡液質(zhì)患者由于骨骼肌分解，其血 漿BCAA水平往往升高，補(bǔ)充外源性BCAA可以達(dá) 到抑制蛋白質(zhì)分解、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用。 Hunter DC等[12]報告，9例腹腔腺癌患者分別隨機(jī)先 后接受普通TPN（BCAA19%）或富含BCAA的 TPN（BCAA50%），兩種TPN配方中的總熱卡及總氮量相等, 采用13C亮氨酸及14C酪氨酸作為示蹤 劑，發(fā)現(xiàn)：富含BCAA的TPN治療患者，亮氨酸及 酪氨酸內(nèi)流（flux）顯著升高，亮氨酸氧化顯著增強(qiáng)，酪氨酸氧化顯著下降；白蛋白分?jǐn)?shù)合成率顯著升高。酪氨酸示蹤發(fā)現(xiàn)：整體蛋白質(zhì)合成及降解均顯著增強(qiáng)。亮氨酸示蹤發(fā)現(xiàn)：整體蛋白質(zhì)合 成及降解也增強(qiáng)，但是無顯著差異。作者認(rèn)為：酪氨酸氧化下降（提示蛋白質(zhì)利用改善）、蛋白質(zhì)及白蛋白合成增加，說明BCAA對腫瘤惡液質(zhì)患者有明顯的正效應(yīng)。

3.2 水解蛋白 眾多研究已經(jīng)顯示，與整蛋白相比，蛋白水解物（水解蛋白）更快吸收，更快改 善氮平衡。Koopman R等[13]比較了整蛋白及水解蛋白的消化與吸收情況，10位老年男性志愿者，分別隨機(jī)先后一次性口服35g酪蛋白（ casein ， CAS）或酪蛋白水解物（hydrolyzed casein， CASH），6小時后檢測血液及肌肉標(biāo)本，作者發(fā)現(xiàn)：與口服CAS相比，口服CASH后外源性苯丙氨 酸出現(xiàn)率（exogenous phenylalanine appearancerate）顯著升高（P< 0.001）="" ，內(nèi)臟提取（splanchnic="" extraction="">（P<0.01），血漿aa濃度升高25%~><0.01），肌肉蛋白質(zhì)合成增加。實驗結(jié)果提示：口服水解蛋白比口服整蛋白消化、吸收更快，餐后aa可利用度更高，食物蛋白質(zhì)更多參與肌肉蛋白質(zhì)合成。除了吸收更快之外，水解蛋白對腫瘤還有直接的抑制作用。attaallah w等[14]在動物實驗中比較觀察了乳清蛋白（whey="" protein，wp）及乳清蛋白水解物（whey="" protein="" hydrolyzate，wph）對腫瘤="" 的影響，wistar白化成年雄性大鼠，以氧化偶氮甲="" 烷（="" azoxymethane，="" aom）和硫酸葡聚糖鈉（dextran="" sodium="" sulfate，dss）誘導(dǎo)結(jié)腸癌，在正常飲食、飲水情況下，分別以等氮wp或wph灌胃，每周2次，連續(xù)15周。作者發(fā)現(xiàn)，wph組大鼠="" 體重顯著增加，與假處理、="" 腫瘤及腫瘤+="" wp相比，差異顯著，p="0.0013。其余各組大鼠體重?zé)o" 顯著差異。所有接種aom及dss的處理組（腫瘤組，腫瘤+wp，腫瘤+wph）均有腫瘤生長，所有未接種aom及dss的大鼠（假處理="" 、wp="" 、wph="" ）無一發(fā)生腫瘤="" 。腫瘤組="" 、腫瘤="" +="" wp組="" 91.9%的大鼠生長腫瘤，腫瘤+wph組只有33.3%="">P=0.004。病理 學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)：腫瘤組、腫瘤+WP組、腫瘤+WPH組 結(jié)腸腺瘤的發(fā)生率分別為90.9%、63.6%、44%，彌漫性結(jié)腸發(fā)育異常（diffuse colonic dysplasia）發(fā)生率分別為82%、91%、0。結(jié)論認(rèn)為：與乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更強(qiáng)的腫瘤預(yù)防與抑制作用。

3.3 谷氨酰胺 谷氨酰胺在腫瘤惡液質(zhì)患者的作用已經(jīng)有較多研究。Yoshida S等[15]觀察了①荷瘤動 物是否存在谷氨酰胺缺乏，②化療期間補(bǔ)充谷氨 酰胺是否可以促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，③口服谷氨酰胺 是否可以改善放化療患者的免疫功能及腸道屏障 功能。他們用AH109A肝細(xì)胞瘤細(xì)胞（hepatoma cells）或吉田肉瘤(Yoshida sarcoma) 細(xì)胞接種雄性 Donryu大鼠誘導(dǎo)腫瘤，用U-14C-谷氨酰胺輸注檢測 谷氨酰胺產(chǎn)量，用U-14C-精氨酸輸注檢測精氨酸向 谷氨酰胺的轉(zhuǎn)化，用1-14C-亮氨酸輸注觀察谷氨酰 胺對蛋白質(zhì)代謝的影響。臨床研究中，他們將 13例放化療食管癌患者隨機(jī)分為對照組及谷氨酰 胺補(bǔ)充組（30g/d，連續(xù)4周）。發(fā)現(xiàn)：荷瘤大鼠盡 管谷氨酰胺產(chǎn)量升高、精氨酸向谷氨酰胺轉(zhuǎn)化增加，但是血漿及肌肉谷氨酰胺水平降低；化療期 間經(jīng)PN補(bǔ)充谷氨酰胺可以降低整體蛋白質(zhì)降解； 食管癌患者放化療期間口服補(bǔ)充谷氨酰胺可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞有絲分裂功能、降低腸道黏膜通透性。結(jié)論認(rèn)為：荷瘤宿主組織谷氨酰胺缺乏，谷氨酰胺補(bǔ)充可以減少肌肉蛋白質(zhì)丟失，增強(qiáng)免疫功能，保護(hù)腸道黏膜屏障。

4 結(jié)論

盡管蛋白質(zhì)在人體代謝與功能中有著無可比擬的作用，但是，氮平衡在腫瘤患者的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到應(yīng)有的重視。最新版（ 2009年）的 ASPEN指南根本沒有提到腫瘤患者的AA需要量。最新版（2009年）ESPEN指南對AA的描述也只有寥寥數(shù)字：腫瘤患者的AA需要量推薦范圍最少為 1g/(kg?d)到目標(biāo)需要量的1.2~2.0g/(kg?d)之間。綜合多項研究，Bozzetti F等認(rèn)為，腫瘤惡液 質(zhì)患者蛋白質(zhì)的總攝入量（靜脈+口服）應(yīng)該達(dá)到

1.8~2.0g/(kg?d)，BCAA應(yīng)該達(dá)到≥0.6g/(kg?d)，EAA應(yīng)該增加到≥1.2g/(kg?d)。嚴(yán)重營養(yǎng)不良腫瘤患者的短期沖擊營養(yǎng)治療階段，蛋白質(zhì)給予量應(yīng)該達(dá)到2.0g/(kg?d)；輕中度營養(yǎng)不良腫瘤患者的長 期營養(yǎng)補(bǔ)充治療階段，蛋白質(zhì)給予量應(yīng)該達(dá)到1.5g/(kg?d)[1.25~1.7g/(kg?d)]。日常飲食不足時，應(yīng)該口服營養(yǎng)補(bǔ)充，口服營養(yǎng)補(bǔ)充仍然不足時，應(yīng)該給予靜脈補(bǔ)充。根據(jù)惡液質(zhì)狀態(tài)下的病理生理變化特征、蛋白質(zhì)代謝的特點，結(jié)合現(xiàn)有的研究結(jié)果，筆者建議提高腫瘤患者的蛋白質(zhì)供給量，優(yōu)先使用蛋白質(zhì)水解物（水解蛋白）及短肽類制劑 ，提高 BCAA比例[16]。