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什么是NMDAR腦炎？小域從金域通訊里給大家?guī)硪黄恼拢锩姘薔MDAR腦炎的流行病學(xué)、病因及發(fā)病機(jī)理、臨床表現(xiàn)與NMDAR腦炎的診斷和治療；并對NMDAR腦炎病人伴有腫瘤進(jìn)行了數(shù)據(jù)解讀。純干貨，喂飽你們的求知欲！ 自身免疫性腦炎 (autoimmune encephalitis) 是一類由自身抗體介導(dǎo)的、嚴(yán)重的、可治性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)，在某些因素（感染、某些腫瘤）的誘發(fā)下，免疫系統(tǒng)功能紊亂、活躍，產(chǎn)生了針對自身腦組織正常蛋白的抗體，這種異常免疫攻擊所導(dǎo)致的腦炎，即為自身免疫性腦炎, 也稱作新型邊緣性腦炎。該病主要累及兒童和青年，臨床表現(xiàn)多樣，病情嚴(yán)重，可合并或不合并腫瘤,常規(guī)血清學(xué)、腦脊液和影像學(xué)檢查無特異性, 若血清和(或)腦脊液檢測到相關(guān)抗體可明確診斷。國內(nèi)最早的自身免疫性腦炎的報道見于2010年,北京友誼醫(yī)院報道了首例確診的NMDAR腦炎。 早在2005年，美國賓夕法尼亞大學(xué)的Joseph Dalmua教授報道了一組病情嚴(yán)重的、具有潛在致命性的、但是對治療有反應(yīng)的副瘤性腦炎病例。該組病人具有3個特點：年輕發(fā)病、卵巢畸胎瘤相關(guān)、存在針對海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜上未知抗原的抗體。兩年后，于2007年，Dalmau等確定了這種表達(dá)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受體(Anti–N-methyl-D-aspartateReceptor，NMDAR)，并首次提出了抗NMDAR抗體在這種腦炎中的病理性作用，對抗NMDAR腦炎進(jìn)行了詳細(xì)的描述。從此以后，與自身免疫性腦炎相關(guān)的新抗體不斷涌現(xiàn)，目前確認(rèn)的抗體已達(dá)十余種，最常見的是抗NMDAR腦炎，此外，還有抗VGKC復(fù)合體（LGI1、CASPR2）抗體腦炎、抗AMPA受體抗體腦炎以及抗GABAB受體抗體腦炎等（見下表：神經(jīng)元表面抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎的特點）。 流行病學(xué) 一般認(rèn)為腦炎的發(fā)病率在5-10/10萬/年，50%的病人發(fā)病原因不明。在明確病因的50%病例中，最常見的是病毒感染(48.2%)，免疫引起的腦炎大約占32.5%?？筃MDAR腦炎是近年來新認(rèn)識的一種NMDAR抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，最常發(fā)生在育齡年輕女性和兒童，但男性及各年齡段的女性也屢見報道。在一項577例NMDAR腦炎病人的研究中(81%為女性)，平均發(fā)病年齡為21歲，37%的病人小于18歲，大于45歲的病人占5%；有研究報道，在罹患腦炎的30歲以下人群中，抗NMDAR腦炎患者數(shù)量是單純皰z疹病毒(HSV) 、西尼羅病毒以及水痘－帶狀皰疹病毒( VZV) 所致腦炎患者的4倍，NMDAR腦炎的發(fā)病率已經(jīng)高于任何一種病毒引起的病毒性腦炎。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院對百余例臨床擬診為邊緣性腦炎患者的血清和腦脊液標(biāo)本進(jìn)行抗神經(jīng)元表面抗原抗體檢測，共發(fā)現(xiàn)30例抗NMDAR抗體陽性和3例抗GABABR抗體陽性腦炎患者, 說明國內(nèi)自身免疫性腦炎在臨床上并不少見，應(yīng)引起臨床的足夠重視，盡早診斷、準(zhǔn)確治療，改善預(yù)后，提高病人的生活質(zhì)量。 病因不明，一般認(rèn)為與自身免疫、腫瘤和感染等因素有關(guān)。 Dalmau等在C57/BL6小鼠腦室腔內(nèi)注射NMDAR腦炎患者腦脊液后，觀察到動物海馬區(qū)NMDA受體因受抗體攻擊而數(shù)量減少，從而導(dǎo)致小鼠記憶與行為學(xué)異常。當(dāng)抗體滴度下降時，NMDAR的數(shù)量逐步增加，癥狀可以出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。充分證明了NMDAR抗體在腦炎中的病理作用。 哪些因素啟動了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生了NMDAR抗體呢？目前認(rèn)為感染和腫瘤是重要的誘發(fā)因素。單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virusencephalitis, HSE)是NMDAR腦炎的重要誘發(fā)因素。在臨床上，單純皰疹病毒性腦炎在感染被控制后的數(shù)周內(nèi)，有14-26%的病人會出現(xiàn)病情的反復(fù)，這種現(xiàn)象尤其在兒童多見。研究發(fā)現(xiàn)，在剛診斷HSE時，這些病人的NMDAR抗體是陰性的，但在隨后的2-6周內(nèi)，體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)被啟動，產(chǎn)生了針對NMDAR的抗體，這些HSE后復(fù)發(fā)的病例實際上是出現(xiàn)了NMDAR腦炎。及時診斷這些HSE后的NMDAR腦炎非常重要，因為這些病人大多對免疫治療敏感。感染誘發(fā)自身免疫反應(yīng)的機(jī)理是多方面的，包括分子模仿、抗原表達(dá)的改變、選擇性剪接、翻譯后修飾、共價修飾、隱蔽神經(jīng)抗原表位的暴露等。 腫瘤，尤其是畸胎瘤中表達(dá)的神經(jīng)抗原可以誘發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生NMDAR抗體，是抗NMDAR 腦炎的重要發(fā)病機(jī)理。 臨床表現(xiàn) 典型的抗NMDAR腦炎臨床癥狀有明顯的特點, 病程一般經(jīng)歷5期8癥狀，有些患者可能只出現(xiàn)其中的部分癥狀，或并不完全按照這5個階段進(jìn)展，但是僅有單一孤立癥狀，如異常運動、精神癥狀或癲癇的情況極其少見。另外，年齡<18歲的青少年多以癲癇、言語困難和運動障礙起病，>18歲成人則以精神癥狀和行為異常為首發(fā)多見。 一、5期是指將患者的整個病程劃分為5個階段，分別為： 1、前驅(qū)期：約有70%的患者病程中可出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，惡心、嘔吐，腹瀉或上呼吸道感染等類似病毒性感染的癥狀, 可以持續(xù)5～14天。 2、精神障礙期：情緒及行為異常、不自主運動伴癲癇發(fā)作。如：焦慮、失眠、恐懼、妄想、躁狂、以及偏執(zhí)等, 有時還可出現(xiàn)社交退縮和刻板行為；有些患者可以出現(xiàn)厭食及攝食過度，其中強(qiáng)迫性攝食被認(rèn)為是抗NMDAR腦炎的特征性表現(xiàn)。 3、無反應(yīng)低通氣期：此期患者對外界反應(yīng)能力下降，對醫(yī)生的指令無反應(yīng)，常表現(xiàn)為緘默或運動障礙；且表現(xiàn)為中樞性低通氣，需要氣管插管。 4、運動障礙和自主神經(jīng)功能紊亂期：此期患者表現(xiàn)為明顯的運動障礙（不自主運動, 如口-面-肢體運動障礙、手足徐動癥、動眼神經(jīng)危象等）和多種多樣的自主神經(jīng)功能紊亂。 5、恢復(fù)期或死亡。 二、8癥狀是患者較為典型的臨床表現(xiàn)： 1、精神癥狀：疾病早期即出現(xiàn)，包括焦慮、失眠、恐懼、妄想、躁狂、偏執(zhí)、易激惹、怪異行為等，此外還可伴有語言障礙，且病情進(jìn)展十分迅速。多因此首診于精神科醫(yī)生； 2、癲癇發(fā)作：可發(fā)生在病程的各個階段，多在早期發(fā)生，可以出現(xiàn)各種類型的癲癇，以全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（GTCS）常見； 3、記憶障礙：出現(xiàn)近記憶下降或喪失； 4、意識障礙：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、無動性緘默、昏迷、對疼痛刺激無反應(yīng)或拒絕睜眼等表現(xiàn)； 5、語言障礙：表現(xiàn)為喃喃自語、模仿言語或完全喪失語言能力； 6、運動障礙：尤其以口-舌-面肌的不自主運動表現(xiàn)最為突出。其他運動障礙癥狀還可有肢體及軀干肌肉舞蹈樣徐動、手足不自主細(xì)小運動、肌強(qiáng)直、角弓反張、動眼危象等同時或交替出現(xiàn)； 7、自主神經(jīng)功能障礙：主要表現(xiàn)為唾液分泌亢進(jìn)、高熱、心律失常、血壓波動、尿便功能障礙、勃起功能障礙等； 8、中樞性低通氣：多由于嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙所致，患者常需要機(jī)械通氣輔助呼吸。 38%的NMDAR腦炎病人伴有腫瘤(尤其在12-45歲年齡段)，小于12歲或者男性患者伴發(fā)腫瘤者少見(6%左右)。94%的腫瘤是卵巢畸胎瘤，2%為卵巢外畸胎瘤，4%為其他腫瘤。NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)沒有人種的差異，但亞洲人和非洲裔美國人的腫瘤發(fā)生率高于高加索人和西班牙人。 目前，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷主要依靠： 1、 臨床表現(xiàn)：迅速出現(xiàn)的精神癥狀、行為異常、癲癇、異常的姿勢或不自主運動，肺換氣不足都應(yīng)考慮NMDAR腦炎的可能性，尤其是年輕女性和兒童。 2、腦脊液和血清中檢測出抗NMDAR抗體。 3、伴發(fā)卵巢畸胎瘤(并非必要條件)。 4、對激素及免疫抑制劑治療效果較好。 年輕患者如出現(xiàn)迅速的精神行為改變，伴隨異常的姿勢或運動、癲癇及自主神經(jīng)功能異常、通氣不足等癥狀，MRI表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)異常信號；CSF及血清中抗NMDAR抗體陽性等，應(yīng)考慮抗NMDAR腦炎的可能性；同時進(jìn)行腫瘤排查，尤其是卵巢畸胎瘤。確診后應(yīng)及時進(jìn)行免疫治療及腫瘤切除，將對患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的作用。 抗NMDAR腦炎治療的關(guān)鍵在于及時給予免疫治療及腫瘤的檢查和切除。其中免疫治療又分為一線治療、二線治療以及長期治療。目前一線免疫治療方法包括糖皮質(zhì)激素，免疫球蛋白或者血漿置換，有50%的病人對一線藥物反應(yīng)良好；另外50%的抗NMDAR腦炎患者，可以考慮二線藥物，即利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺，治療效果較好。腫瘤切除是極為重要的治療手段之一。有研究顯示，當(dāng)患者切除腫瘤后，治療的有效性及癥狀緩解的速度都將加快，復(fù)發(fā)率更低。Dalmua教授推薦的治療流程見下圖。 推薦的NMDAR腦炎治療流程 大約75%的NMDAR抗體陽性患者經(jīng)治療后可緩慢康復(fù)或伴有輕度后遺癥。約有12% ~ 25%的患者病情可反復(fù)發(fā)作，其緩解期從數(shù)月至數(shù)年不等,復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在疾病的頭24個月內(nèi),首次發(fā)作時未接受免疫治療的患者更易復(fù)發(fā)。兒童復(fù)發(fā)幾率比較高，占所有復(fù)發(fā)病例的23%左右。再次免疫治療對復(fù)發(fā)病人通常是有效的。有研究指出，合并腫瘤的自身免疫性腦炎患者比沒有腫瘤的患者復(fù)發(fā)幾率低；使用二線藥物(環(huán)磷酰胺，利妥昔單抗)治療的病人比使用一線藥物治療的病人復(fù)發(fā)的幾率低。因此，臨床很多醫(yī)生在一開始就選擇利妥昔單抗治療。 NMDAR腦炎的死亡率約為7%，主要死亡原因為呼吸循環(huán)衰竭和顱內(nèi)感染，一般發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)階段。 總之，隨著臨床神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)免疫學(xué)的發(fā)展，臨床病例的積累以及新的免疫指標(biāo)的不斷出現(xiàn)，對自身免疫性腦炎的認(rèn)識會逐步深入，診斷和治療措施會逐步完善，更多原因不明腦炎病人會得到及時的診斷和治療。 參考文獻(xiàn)（略） 作者：集團(tuán)風(fēng)濕免疫和自身免疫性疾病檢測中心 |
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