作者：陳正 天津市腫瘤醫(yī)院 臨床藥師

來源：醫(yī)學界臨床藥學頻道

（原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載須經(jīng)授權(quán)）

場景1：

藥師：主任，這名患者既往有乳腺癌病史，不能用甲氧氯普胺止吐。

臨床主任：哦，為什么？

藥師：甲氧氯普胺的說明書里提到，本藥能使血清催乳素濃度升高，因而不能用于因行放療和化療而嘔吐的乳癌患者。

臨床主任：這樣啊，那就把藥停了吧，之前還真沒注意過，你寫篇文章科普一下吧。

藥師：好的，主任。（自鳴得意的內(nèi)心獨白：看看，藥師多有用?。?/span>

場景2：

咦，CNKI里怎么這么多甲氧氯普胺用于乳癌化療止吐的文章？

啊，馬丁代爾藥物大典里也沒有明確說明禁用于乳腺癌？

再看看美國FDA的藥品說明書，語氣很謹慎的樣子呀：Neither clinical studies nor epidemiologic studies conducted to date, however, have shown an association between chronic administration of these drugs and mammary tumorigenesis; the available evidence is too limited to be conclusive at this time.（目前，無論是臨床研究還是流行病學研究都沒有顯示出長期用這類藥物與乳房腫瘤發(fā)生相關(guān)；目前的證據(jù)不足以得出結(jié)論。）

好吧，既然各處說法不一，就來找找證據(jù)，讓證據(jù)說話吧！

先來看看國內(nèi)甲氧氯普胺的藥品說明書：

嗯，作為藥師，按照藥品說明書給臨床醫(yī)師提出用藥建議，沒毛病。But，從學術(shù)角度來講，顯然不能滿足一名嚴謹?shù)乃帋煹男枨蟆?/strong>

Question 1：既然甲氧氯普胺是因為使血清催乳素濃度升高而禁用于乳腺癌患者，那么催乳素與乳腺癌的發(fā)生有什么關(guān)系呢？

以prolactin和breast cancer為關(guān)鍵詞搜索pubmed，發(fā)現(xiàn)了這樣一篇文章：Prolactin and breast cancer: The need to avoid undertreatment of serious psychiatric illnesses in breast cancer patients: A review.（PMID:26457577），這篇文章在2016年1月份發(fā)表在Cancer雜志上。

PRL是一種神經(jīng)內(nèi)分泌多肽激素，主要由垂體前葉的催乳素細胞產(chǎn)生，也可由其他組織如乳腺、淋巴、子宮、前列腺和胎盤蛻膜產(chǎn)生。PRL的所有功能均通過催乳素受體（PRLRs）介導。在生理學方面，PRL能促進DNA合成、上皮細胞增生，以及乳腺泌乳。盡管PRL在乳腺中的生理功能是明確的，但它在乳腺癌發(fā)病機制方面的作用仍不清楚。

作者綜述了催乳素（prolactin, PRL）與乳腺癌相關(guān)性的臨床前研究和臨床研究證據(jù)。1990s的一項臨床前研究發(fā)現(xiàn)，PRLR的激活誘導了轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺癌。另一項研究發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織相比，PRLR的表達水平在人類乳腺癌細胞中更高。通過這些受體，乳腺癌中的細胞對PRL的刺激高度敏感。

然而，臨床研究的結(jié)果卻不一致。3項小的前瞻性研究顯示，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性中，沒有發(fā)現(xiàn)PRL水平與乳腺癌風險有顯著相關(guān)性。另一項納入969名高催乳素血癥患者的研究也沒有發(fā)現(xiàn)乳腺癌風險增加。而在一項巢式病例對照研究（NHS）中，診斷乳腺癌前＜10年和≥10年的時間里分別測量了PRL水平。隨訪20年后發(fā)現(xiàn)，僅在診斷前10年內(nèi)測量的絕經(jīng)后女性中發(fā)現(xiàn)血漿PRL濃度與乳腺癌風險呈適度的正相關(guān)，尤其是雌激素受體（ER）陽性者。而在ER陰性的乳腺癌患者中，或絕經(jīng)前女性中，并沒有顯著的相關(guān)性。

Question 2：如何權(quán)衡乳腺癌患者使用甲氧氯普胺的利弊？

在回答這個問題前，我們不妨看看在前面提到的這篇文章中，作者是如何權(quán)衡乳腺癌患者使用抗精神病藥和抗抑郁藥證據(jù)的：在患有乳腺癌的女性中，焦慮或抑郁的發(fā)生率可高達50%，多數(shù)是在診斷后6至12個月內(nèi)，這降低了她們抗腫瘤治療的依從性，增加了死亡率和并發(fā)癥。對這些癌癥相關(guān)的抑郁診斷和治療不足十分常見，尤其是在抗精神病藥物和抗抑郁藥說明書中常常會反對將這些藥用于乳腺癌的患者。盡管目前抗精神病藥物或抗抑郁藥物與乳腺癌風險之間沒有明確的因果關(guān)系，但精神科醫(yī)生可能會因為高催乳素血癥風險而避免向乳腺癌患者處方低劑量抗精神病藥或抗抑郁藥。作者認為，對有嚴重精神疾病的一般患者或乳腺癌患者，目前的數(shù)據(jù)并不足以阻止他們使用有效的抗精神病藥物或抗抑郁藥物。與此同時，仍需進一步研究明確藥物引起的高催乳素血癥和乳腺癌風險之間的關(guān)系。最后，作者還建議修改用藥指南以避免可能發(fā)生的副作用和患有嚴重精神疾病的乳腺癌患者的治療不足。

那么，對于甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的使用，該如何權(quán)衡呢？個人認為，從目前的證據(jù)看，沒有明確的臨床試驗和流行病學資料闡明甲氧氯普胺的使用與乳腺癌患者之間的因果關(guān)系。盡管該藥有引起高催乳素血癥的作用，但催乳素與乳腺癌風險之間的相關(guān)性亦尚未明確?；诋斍暗馁Y料，不足以做出甲氧氯普胺是否能用于乳腺癌患者的推薦。然而，在我國，藥品說明書是具有法律效力的，一旦出現(xiàn)糾紛，藥品說明書將是重要的法律依據(jù)。因此，按照藥品說明書來監(jiān)護臨床用藥是較安全的做法。

擴展思考：哪些藥物能導致催乳素血漿水平升高？

搜索CNKI，找到了2000年的一篇文章《藥物與高催乳素血癥》，文中總結(jié)了引起高催乳素血癥的藥物：

以上藥物雖然都有引起高催乳素血癥的作用，但并非所有藥品說明書中都明確說明禁用于乳腺癌患者。

在臨床工作中，我們經(jīng)常會遇到類似的情況。藥品說明書滯后于最新的研究進展，各國的藥品評審標準不同導致藥品說明書差別較大，各國對于off-label的管理思路也使藥師在執(zhí)業(yè)時把握不同的原則……

作為藥師，在與臨床醫(yī)師的溝通中，照搬說明書雖然是比較安全的做法，但這樣做真的合理嗎？