Symplicity HTN-1是首個(gè)腎交感神經(jīng)消融（renal sympathetic denervation, RSD）治療高血壓的臨床研究^[1], 45例難治性高血壓患者接受了RSD治療, 結(jié)果顯示術(shù)后即刻與術(shù)前相比平均診室血壓降低, 術(shù)后1個(gè)月顯著降低。隨后, 該研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量至153例, 隨訪2年結(jié)果顯示, 患者血壓水平有明顯的下降^[2]。最終3年的隨訪結(jié)果顯示^[3], 術(shù)后12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月, 患者血壓分別降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。術(shù)后隨訪1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月時(shí), 分別有69%、81%、83%、85%、93%的患者收縮壓降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延遲起效。雖然該研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰劑效應(yīng)和觀察者偏倚, 因此提出需要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床研究。

為解決HTN-1試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性, 2010年Symplicity HTN-2試驗(yàn)采用多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)^[4], 106例難治性高血壓患者按1∶ 1比例隨機(jī)分組, 一組接受導(dǎo)管消融術(shù)和常規(guī)降壓藥物治療, 另一組僅接受降壓藥物治療。6個(gè)月隨訪時(shí), 與基線血壓水平相比, 手術(shù)治療組血壓下降32/12 mmHg, 藥物治療組血壓無(wú)明顯改變, 兩組間平均血壓差為33/11 mmHg, 存在明顯差異。隨后, 該試驗(yàn)對(duì)照組中35例患者接受了RSD治療, 再隨訪6個(gè)月后平均收縮壓顯著下降（24 mmHg）^[5]。此項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了以前的研究結(jié)果, 但也同樣有局限性。第一, 樣本量相對(duì)較小。第二, 隨訪時(shí)間有限。第三, 繼發(fā)性高血壓篩查有限, 患者用藥依從性不可控。第四, 以診室血壓作為主要觀察結(jié)果而非24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)易產(chǎn)生測(cè)量誤差和觀察者偏倚。第五, 頑固性高血壓定義和藥物治療不嚴(yán)格。第六, 患者不設(shè)盲故不能排除安慰劑效應(yīng)。

基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心試驗(yàn)于2011年開(kāi)展^[6]。該研究為單盲、隨機(jī)、對(duì)照研究, 入選530名難治性高血壓患者, 隨機(jī)分為RSD組和單純藥物治療組（按2∶ 1比例隨機(jī)分組）, 主要研究終點(diǎn)指標(biāo)為術(shù)后6個(gè)月患者診室收縮壓變化, 次要終點(diǎn)指標(biāo)是術(shù)后6個(gè)月患者24小時(shí)血壓動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的平均變化, 主要安全性終點(diǎn)指標(biāo)是術(shù)后6個(gè)月內(nèi)主要不良事件發(fā)生率。該試驗(yàn)設(shè)有非常嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn), 排除首次動(dòng)態(tài)血壓評(píng)估平均收縮壓< 135 mmHg的患者, 同時(shí), 對(duì)臨床觀察人員設(shè)盲并應(yīng)用自動(dòng)血壓計(jì)監(jiān)測(cè)診室血壓。此外, 所有隨機(jī)進(jìn)入對(duì)照組的患者均需接受假手術(shù)治療。然而, 出乎意料的是, 試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到最初設(shè)定的主要終點(diǎn)。盡管沒(méi)有安全性方面的相關(guān)事件發(fā)生, 但受試者的收縮壓未曾持續(xù)性下降。

這是一個(gè)讓人意外的結(jié)果, 但底特律醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)博士Cindy Grines說(shuō)：“ 我認(rèn)為這個(gè)研究結(jié)果并不能終結(jié)這種去腎神經(jīng)支配手術(shù)的開(kāi)展。相反這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果可能僅僅是由于方法學(xué)的錯(cuò)誤所造成” 。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）是目前公認(rèn)的治療性或預(yù)防性臨床研究方法的金標(biāo)準(zhǔn), 用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有50多年的歷史。RCT是將符合要求的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組, 在同一條件下, 同期按預(yù)期方案給予干預(yù)措施和觀察, 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)定和評(píng)價(jià)。RCT的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)可以避免研究中可能存在的選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚, 確保研究結(jié)果的真實(shí)性, 是獲得證據(jù)、制定診療策略的主要依據(jù)之一。RCT研究獲得的只是理想條件下或某一年齡段或疾病亞組人群干預(yù)措施的結(jié)果, 尚不能代表臨床實(shí)踐中的真實(shí)狀況。此外, RCT常涉及到醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題; 觀察時(shí)間很有限, 有時(shí)不可避免地出現(xiàn)過(guò)多的失訪、退出、沾染或干擾影響研究結(jié)果事件; 不能滿足不同危險(xiǎn)度個(gè)體的循證治療; 甚至某些疾病無(wú)法實(shí)施RCT（如手術(shù)治療與非手術(shù)治療比較）。

那么我們是否會(huì)有更好的選擇來(lái)進(jìn)行臨床研究呢?

真實(shí)世界研究（real world study, RWS）起源于實(shí)用性臨床試驗(yàn), 是指在較大的樣本量（覆蓋具有代表性的更大受試人群）基礎(chǔ)上, 根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施, 開(kāi)展長(zhǎng)期評(píng)價(jià), 并注重有意義的結(jié)局治療, 以進(jìn)一步評(píng)價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性, 1993年Kaplan等^[7]首次在論文中使用。其涵蓋的范圍較隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)更寬, 除治療性研究外, 還可用于診斷、預(yù)后、病因等方面的研究。

針對(duì)嚴(yán)格的解釋性RCT納入人群限制較多用藥條件控制嚴(yán)格, 使得研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性較高, 外部真實(shí)性卻較差, 研究結(jié)果的實(shí)際應(yīng)用推廣受限等問(wèn)題, 國(guó)際上在實(shí)用性RCT的基礎(chǔ)上, 提出了真實(shí)世界研究的概念和方法, 通過(guò)“ 真實(shí)世界樣本” 來(lái)反映真實(shí)世界總體, 最初主要用于對(duì)藥物臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè), 就某藥物在現(xiàn)實(shí)臨床中監(jiān)測(cè)到的不良作用, 采用藥物流行病學(xué)分析方法, 辨別是否屬于該藥的不良反應(yīng); 其后逐步發(fā)展到上市藥物有效性和安全性再評(píng)價(jià)及臨床干預(yù)措施的評(píng)價(jià), 主要是在不限定臨床干預(yù)措施的情況下研究其效果。RCT從醫(yī)療者角度評(píng)估醫(yī)療手段的“ 效力” （efficacy）, 是確定醫(yī)療手段有效性和安全性的標(biāo)準(zhǔn)方法。RWS在真實(shí)醫(yī)療過(guò)程中進(jìn)行觀察性臨床研究, 用于觀察藥物、新療法在廣泛真實(shí)醫(yī)療過(guò)程中的療效和不良反應(yīng), 是從患者角度評(píng)估醫(yī)療措施的“ 效果” （effectiveness）。需要注意的是, 效力并不等于效果。RCT關(guān)注效力研究（efficacy trials）, 即藥物與干預(yù)措施能否在理想、嚴(yán)格控制的環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的效果, 著重于內(nèi)部有效性, 不易普遍化; 選擇人群觀察時(shí)間短, 人群樣本小, 測(cè)量手段主要有中間終點(diǎn)如糖化血紅蛋白、肺功能-第一秒用力呼氣量、血壓等, 當(dāng)然如果隨訪時(shí)間較長(zhǎng)也有硬終點(diǎn)如病死率等。RWS關(guān)注效果研究（effectiveness trials）, 即評(píng)價(jià)藥物在真實(shí)臨床環(huán)境下的治療效果, 重在外部有效性; 缺乏控制, 存在選擇性偏倚、觀察性偏倚等混雜因素, 需要有不同于RCT的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行校正, 測(cè)量手段有死亡率、無(wú)癥狀時(shí)間、患者生存質(zhì)量等^{[8, 9]}。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)或真實(shí)世界研究覆蓋多種研究類型及數(shù)據(jù)資源, 包括患者注冊(cè)研究、已有的電子健康記錄、常規(guī)收集的服藥數(shù)據(jù)、患者原始數(shù)據(jù)、人群健康調(diào)查等, 數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛。在多種數(shù)據(jù)類型中, 臨床終點(diǎn)指標(biāo)（如發(fā)病率、死亡率）、患者報(bào)告的終點(diǎn)事件、安全性數(shù)據(jù)、疾病進(jìn)展的自然病史均可直接供他國(guó)參考, 而處方類型、經(jīng)濟(jì)學(xué)模型數(shù)據(jù)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)則要分別結(jié)合當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)及政策、疾病及國(guó)家具體情況考慮, 治療路徑、使用資源、患者服務(wù)經(jīng)驗(yàn)則因各國(guó)具體國(guó)情不一無(wú)法參考。

在具體的設(shè)計(jì)和各自的局限性上, RCT和RWS有很大的差別（見(jiàn)表1）。由于RWS是觀察性研究, 研究對(duì)象納入限制較少、人群異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施可造成的選擇偏倚以及重要預(yù)后因素在組間分布的不均衡性, 需要進(jìn)行多重傾向性評(píng)分減少這些影響。傾向性評(píng)分的概念最早由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出^[10], 其基本原理是用一個(gè)傾向指數(shù)表示多個(gè)協(xié)變量的影響, 根據(jù)傾向指數(shù)進(jìn)行不同對(duì)比組間的匹配、分層或加權(quán), 即均衡對(duì)比組間協(xié)變量的分布, 最后在協(xié)變量分布均衡的層內(nèi)或者匹配組中估計(jì)處理效應(yīng)。在大樣本的情況下, 經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分值調(diào)整的組間個(gè)體, 除了暴露因素和結(jié)局變量分布不同外, 其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比, 相當(dāng)于進(jìn)行了“ 事后隨機(jī)化” , 使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“ 接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)” 的效果^[11]。

表1 RCT與RWS設(shè)計(jì)的區(qū)別和局限性

雖然二者差別巨大, 但并不是對(duì)立關(guān)系, 而是互補(bǔ)與承啟關(guān)系。RCT是評(píng)價(jià)任何臨床干預(yù)措施的基礎(chǔ), 用于評(píng)價(jià)有效性和安全性, 沒(méi)有RCT, 任何外部有效性的結(jié)果都將受到質(zhì)疑。在RCT的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的治療指南, 新的臨床干預(yù)措施得以真正用于臨床, 但指南是一種推薦, 它告訴醫(yī)生哪些應(yīng)該做或可以做, 而不是哪些必須做, 指南不能替代臨床經(jīng)驗(yàn)。所以, 就需要RWS作為有效補(bǔ)充, RWS用于決定效應(yīng)性, 能夠用于決定臨床實(shí)踐中真實(shí)的效益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值, 使臨床研究的結(jié)論在RCT后回歸真實(shí)世界。

2012年, Chitnis 等用多重傾向性分析的方法比較幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI）對(duì)心力衰竭患者死亡率的影響^[12], 這是真實(shí)世界研究的一個(gè)例子。該研究納入了139 994例心力衰竭患者, 其中69.50%（97 293例）接受賴諾普利、21.79%（30 503例）接受福辛普利、8.41%（11 775例）接受卡托普利和0.30%（423例）接受依那普利的治療, 以卡托普利為參照, 比較不同ACEI治療的粗略死亡率。研究中共有47個(gè)基線危險(xiǎn)因素（協(xié)變量）, 在這些基線危險(xiǎn)因素中僅11項(xiàng)治療組間無(wú)差異, 36項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 但是建立傾向性評(píng)分模型、經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化傾向性權(quán)重評(píng)估后, 絕大多數(shù)協(xié)變量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 僅3項(xiàng)（腎衰竭、消化系統(tǒng)疾病、貧血和凝血異常）仍有差異, 傾向性評(píng)分后顯示各治療組間具有可比性（圖1）。最終研究結(jié)論顯示, 與卡托普利相比, 福辛普利和賴諾普利顯著降低心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn), 依那普利與卡托普利在此方面無(wú)顯著差異。該研究首次在現(xiàn)實(shí)世界人群證實(shí)了不同ACEI對(duì)于心力衰竭患者預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不同的影響, 對(duì)未來(lái)ACEI的治療及研究提供了新的參考思路, 可以使更多患者受益于更好ACEI的治療。同時(shí), 多重傾向性分析方法的應(yīng)用, 為現(xiàn)實(shí)世界治療數(shù)據(jù)分析提供了有效的方法和思路。

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	圖1 傾向性評(píng)分柱狀圖 各組之間的重疊允許對(duì)治療和對(duì)照藥物的效應(yīng)進(jìn)行直接估計(jì), 體現(xiàn)了對(duì)所有觀測(cè)的背景特征差異的校正。各組間的重疊相當(dāng)大, 顯示各組之間具有可比性。

2011年, Petrella等在《臨床治療學(xué)》雜志發(fā)表血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB） 對(duì)比其它類降壓藥物真實(shí)世界研究回顧性分析^[13], 回顧性分析納入17萬(wàn)加拿大高血壓患者數(shù)據(jù), 堅(jiān)持使用降壓藥治療超過(guò)9個(gè)月, 旨在比較ARB對(duì)比非ARB治療方案的降壓療效, 主要觀察終點(diǎn)指標(biāo)為血壓達(dá)標(biāo)率（目標(biāo)血壓值< 140/90 mmHg）。真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)顯示, 以ARB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案血壓達(dá)標(biāo)率更高, 其中, ARB/氫氯噻嗪聯(lián)合治療方案血壓達(dá)標(biāo)率較高。

2011年, Vegter等進(jìn)行ACEI和ARB的依從性、堅(jiān)持率及換藥模式的研究^[14], 納入1999-2010年間的超過(guò)50 000例患者處方, 處方用藥包括ACEI：卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利; ARB：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦, 用藥模式包括：劑量、依從性、堅(jiān)持率、換藥。研究結(jié)果顯示, ACEI與ARB之間的依從性無(wú)差別; 治療3年后, ACEI與ARB之間的堅(jiān)持率無(wú)顯著差別; 福辛普利的依從性高于培哚普利, 且顯著高于依那普利; 福辛普利的堅(jiān)持率高于培哚普利。

通過(guò)以上的3個(gè)例子, 我們可以看到RWS的重要作用, 作為試驗(yàn)與實(shí)踐的兩個(gè)組成部分, RCT與RWS相互補(bǔ)充。高血壓領(lǐng)域“ 真實(shí)世界研究” 類文獻(xiàn)逐年遞增, 通過(guò)PubMed, 以hypertension + real-world為關(guān)鍵詞搜索高血壓領(lǐng)域在2003-2012年之間發(fā)表的實(shí)效研究相關(guān)文獻(xiàn)資料結(jié)果（圖2）表明, 真實(shí)世界研究正越來(lái)越多地應(yīng)用到臨床研究中。計(jì)算機(jī)技術(shù)支持的臨床實(shí)踐所產(chǎn)生的大量臨床數(shù)據(jù)為進(jìn)行科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。在大數(shù)據(jù)背景下, 可基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析, 來(lái)支持不同種類的業(yè)務(wù), 如醫(yī)療費(fèi)用及報(bào)銷、患者病史分析、歸檔影像分析、實(shí)時(shí)臨床數(shù)據(jù)分析, 并可應(yīng)用于遠(yuǎn)程會(huì)診, 無(wú)線移動(dòng)技術(shù)醫(yī)療信息采集、分析及共享, 以支持醫(yī)療協(xié)同、臨床決策支持和公共衛(wèi)生管理。過(guò)去的醫(yī)學(xué)模式是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué), 強(qiáng)調(diào)的是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與實(shí)踐, 隨著RCT的發(fā)展, 現(xiàn)在是循證醫(yī)學(xué)的年代, RWS則可將經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合起來(lái)。

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	圖2 2003-2012年高血壓領(lǐng)域發(fā)表的RWS相關(guān)文獻(xiàn)資料

毋庸置疑, 21世紀(jì)是循證醫(yī)學(xué)時(shí)代, 是數(shù)據(jù)引導(dǎo)策略的新紀(jì)元！這就意味著, 大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)所能帶給我們的絕不僅僅是數(shù)字的堆砌, 其真正價(jià)值在于能幫助我們深入、全面和準(zhǔn)確地研究或解決重大臨床問(wèn)題, 使結(jié)論更接近于“ 真實(shí)世界” , 進(jìn)而優(yōu)化或革新臨床實(shí)踐。RCT用于評(píng)價(jià)效力, 而RWS用于決定效果, 用于決定臨床實(shí)踐中真實(shí)的效益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值。RCT提供證據(jù), 薈萃分析確定證據(jù), RWS驗(yàn)證證據(jù), 臨床治療經(jīng)驗(yàn)個(gè)體化應(yīng)用證據(jù), 這一切源自臨床實(shí)踐, 回答臨床問(wèn)題, 總結(jié)治療推薦, 回歸實(shí)踐檢驗(yàn)。RCT與RWS對(duì)同一個(gè)問(wèn)題的論證是承啟關(guān)系, RCT結(jié)果需要RWS的進(jìn)一步驗(yàn)證及拓展, 二者綜合考慮才是最佳選擇。RWS是開(kāi)展治療措施再評(píng)價(jià)研究的一種新思路, 可進(jìn)一步保障藥物的有效性和安全性。但是, 如何解決RWS中觀察者偏倚、成本高等問(wèn)題, 仍然需要進(jìn)一步繼續(xù)完善。

The authors have declared that no competing interests exist.