●●●山東大學齊魯醫(yī)院內分泌科 陳麗

陳麗

胰島β細胞功能損傷是糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心機制，重建胰島β細胞功能是根治糖尿病的唯一途徑。相比胰腺移植和胰島移植中存在的供體稀缺和免疫排斥等局限，干細胞具有低免疫原性、高增殖力及可定向分化等特點，從而使其成為治療糖尿病的研究熱點。

迄今在ClinicalTrials.gov上注冊的干細胞相關臨床試驗共180項，包括東亞45項，其中中國的臨床研究33項。

我科早在2006年就已注冊進行骨髓間充質干細胞治療糖尿病的臨床研究，致力于研究干細胞治療糖尿病的基礎機制，并探索臨床療效的優(yōu)選治療方案。

我科最早自體骨髓干細胞移植治療糖尿病的臨床研究，共入組106例患者，隨訪已達10年。結果顯示，干細胞輸注后1周左右起效，1年內有效率70%，約25%的患者可停用胰島素，但有效率隨著隨訪時間延長而遞減；基線C肽水平極低的患者對治療的反應差。雖然我們的前期研究證實，自體骨髓間充質干細胞可于體外定向分化為胰島素分泌性細胞，且移植的干細胞能夠定向遷移到損傷胰島并分化為胰島β細胞；但臨床數(shù)據(jù)提示，干細胞輸注改善胰島功能的機制可能更多依賴于殘存胰島細胞，通過其旁分泌作用，改善體內有害環(huán)境，對幸存胰島發(fā)揮營養(yǎng)支持，從而改善糖耐量和胰島功能。

進一步研究顯示，干細胞可通過以下4方面作用改善β細胞的生存環(huán)境：

（1）抗氧化應激：骨髓間充質干細胞可通過抑制iNOS-NO信號通路，改善胰島細胞的氧化損傷和凋亡。

（2）改善胰島微循環(huán)：胰島是一種高度血管化的組織，保證胰島微循環(huán)的結構和功能對胰島的存活具有重要作用。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，干細胞可以通過分泌Wnt4，激活胰島微循環(huán)內皮細胞中的Wnt通路，改善氧化應激所致的內皮凋亡，緩解內皮舒縮障礙，同時減少黏附因子的表達，從而維持胰島微循環(huán)內皮完整、減少炎性細胞黏附和浸潤。

（3）干細胞的旁分泌作用：除了上述的Wnt4，干細胞還可分泌胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）及堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等營養(yǎng)因子，促進胰島β細胞的自我復制，改善胰島功能。

（4）改善免疫失衡：無論1型糖尿?。═1DM）還是2型糖尿?。═2DM），其發(fā)病的病理過程與免疫紊亂及炎癥反應密不可分。骨髓干細胞能顯著抑制糖尿病輔助T細胞過度上調，并改善炎癥因子釋放所致的胰島β細胞凋亡和功能障礙。綜上，干細胞可部分轉化成胰島β細胞，同時又可改善β細胞生長的微環(huán)境。

然而，自體骨髓干細胞的治療效果與臨床預期相差仍然甚遠。自體骨髓間充質干細胞的治療效果常會受到患者自體干細胞活性低、增殖差、獲得細胞量有限等因素限制，而臍帶間充質干細胞及臍血多能干細胞在以上幾方面具有天然的優(yōu)勢：

兩種干細胞可一次獲得，來源豐富；

增殖及分泌能力較骨髓間充質干細胞強；

免疫排斥反應低；無倫理問題。

筆者團隊研究發(fā)現(xiàn)：

人臍帶間充質干細胞或臍血多能干細胞可顯著改善T2DM大鼠的高血糖狀態(tài)，其治療效果不遜于同種健康大鼠骨髓間充質干細胞；

利用臍血多能干細胞開展的臨床治療則揭示，臍血多能干細胞治療可顯著改善T1DM患者胰島功能，降低血糖水平，而這種效果是由臍血干細胞修飾Treg淋巴細胞介導的，由此可逆轉針對β細胞的免疫破壞，為β細胞再生及修復提供必要條件。

基于對兩種干細胞互補作用機制的認識，近期我們進行了臍帶間充質細胞、臍血干細胞序貫輸注治療糖尿病的臨床研究，目前已入組8例（T2DM2例，T1DM6例，治療前均需每日給予36U胰島素控制血糖，且血糖控制不佳；空腹C肽<0.1ng/ml），6例已完成4次（1周、2周、4周、5周）序貫治療，最長者隨訪24周，初步結果發(fā)現(xiàn)：兩次治療后患者血糖較前下降平均達3～4mmol/L，所有患者在第4～5周（第3～4次）輸注后胰島素用量減少30%以上，其中3例完全脫離胰島素改用口服藥物治療，療效均維持至今；患者空腹及餐后2h血糖、糖化血清蛋白均有下降趨勢；細胞免疫監(jiān)測發(fā)現(xiàn)Th1/Th2比值下降，Treg比例顯著升高，提示代謝紊亂的改善或與免疫調理作用相關。

綜上所述，干細胞可通過部分轉化成胰島β細胞及調理β細胞生長的微環(huán)境改善胰島功能、緩解高血糖。其中，臍帶間充質干細胞、臍血干細胞治療具有多方面優(yōu)勢，有望成為干細胞治療糖尿病的優(yōu)選方案。

【摘自中華醫(yī)學信息導報第23期】

中華醫(yī)學信息導報

微信號：xinxidaobao

歡迎關注！

《中華醫(yī)學信息導報》創(chuàng)刊于1986年，為中華醫(yī)學會機關報。本刊以“傳播醫(yī)學信息，引領臨床實踐”為辦刊宗旨，積極打造“中國醫(yī)學學術發(fā)布首選平臺”。

長按指紋

識別圖中二維碼

關注我們