看到你們對工藝研究，處方研究的觀點，我談一點個人的意見。有的網(wǎng)友說，小試研究水平都差不多，問題就出在這，不能都差不多，如果都差不多，那對將來的BE、大生產(chǎn)的一致性都沒把握，最主要的問題要體現(xiàn)在小試的差異性，小試的研究水平越高，越體現(xiàn)出差異性，那向大生產(chǎn)工藝的過度成功率和BE的成功率就越高。

大家要在小試階段開始，自始至終都要站在大生產(chǎn)的角度考慮問題，發(fā)現(xiàn)哪些是處方工藝研究過程中關(guān)鍵的參數(shù)和因素，這些參數(shù)不能只比終產(chǎn)品片劑或者膠囊，一定要在工藝過程中去控制。

舉個例子，例如高速攪拌制粒機，小試的時候，大家要觀察，物料量多大，及占攪拌機的容積比是多少，物料流動的狀態(tài)是什么？是貼著鍋壁轉(zhuǎn)，還是像地球公轉(zhuǎn)一樣向一個方向轉(zhuǎn)？還是既有自轉(zhuǎn)又有公轉(zhuǎn)？即物料是在轉(zhuǎn)的過程中除向一個方向轉(zhuǎn)之外，還要上下翻滾，這種混合狀態(tài)是比較理想的，能夠混勻。如果在這個狀態(tài)下，小試通過其他如轉(zhuǎn)速、時間等數(shù)據(jù)的驗證，認為這個狀態(tài)是比較理想的，那在其他不管多大的設備上，都要保持同樣的物料混合狀態(tài)。不能只看小試攪拌機轉(zhuǎn)速多少，時間多長？在不同大小的設備上，轉(zhuǎn)速一樣，時間一樣，但角速度不一樣，造成混合力度不同，難以直接線性放大，故很能按照這樣來直接放大。

另外，諸如此類問題，例如做制劑，做大輸液也好，口服液也好，大生產(chǎn)是一大罐，加熱時間，冷卻時間，和實驗室的小量樣品加熱和冷卻時間完全不一樣的。你模擬這個大生產(chǎn)所需要的時間進行加熱過程和冷卻過程的研究沒有？如果你在小試沒有考慮到這一點，你怎么保證你在生產(chǎn)上是可以的？很可能由于受熱時間的較大差異，出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)的顯著變化。所以小試的時候，一定要把生產(chǎn)上可能會遇到的種種問題都考慮到，并設計實驗進行考察，這樣才有可能順利地過渡到中試和大生產(chǎn)，如果小試的時候沒有考慮到這些問題，只顧做自己的，那將來生產(chǎn)的時候不太可能順利地放大。

還舉高速攪拌的例子，大家做制劑的時候，不能做到制劑終端了，再去通過一些質(zhì)量評價來證明其是否達到要求。我們在中間要搞清楚，影響制劑的關(guān)鍵的影響因素在哪里，例如做片劑，顆粒的性質(zhì)一定是關(guān)鍵的影響因素。從小試開始，大家就要搞清楚，不同的處方，不同的輔料、不同原料藥，每個藥都不一樣，都要搞清楚這個原料藥和這個處方組成的特性，這個制劑，你的顆粒，做到什么樣的范疇，是可以達到你的制劑的質(zhì)量一致的，保證壓出來的片子一致。摸處方的過程中始終要監(jiān)控這些參數(shù)，為確定關(guān)鍵因素和參數(shù)積累數(shù)據(jù)。例如摸幾個處方，這個處方中有乳糖、微晶纖維素、用PVP溶液做的顆粒，再加點兒崩解劑，就是一個常規(guī)的處方，這種處方，你要篩選乳糖和微晶纖維素的比例的時候，因為乳糖不太吸粘合劑，微晶纖維素吸粘合劑的量比較多，乳糖∶微晶纖維素是2∶1、1∶1或者1∶2的時候（經(jīng)?？吹竭@樣設計比例，是不合理的；應該是乳糖量要高，按照3∶1、2∶1或者1.5∶1），粘合劑的量肯定是不一樣的，你要抓住的關(guān)鍵點是做出的顆粒的性質(zhì)是一樣的，不能說不同的處方，全部都用同樣的粘合劑量，那就不對了。設計的時候，最終要控制的是顆粒的性質(zhì)，例如粒度分布、休止角、堆密度，你要保證這個一樣，通過加不同量的粘合劑，達到這個效果一樣，才能去比他的不同處方之間的性質(zhì)、可壓性。如果不同的比例，加粘合劑的量都一樣，那一定是微晶纖維素量大的處方做的細粉量特別大，而乳糖量大的處方，因為粘合劑吸濕性差，做出的顆粒就會偏硬，性質(zhì)就不一樣，從而引起的壓片時的差異性，難以確認原因，如何比壓出來的片劑的質(zhì)量？

從這些要找出他的關(guān)鍵點，從哪方面比，所以我建議大家，從小試研究開始，只要你做，你基本上把中間過程的參數(shù)都測出來，留出來，通過大量的參數(shù)的積累，你就能知道我做成什么樣的可行，什么樣的不行，當你把這些參數(shù)積累到相當豐富的時候，你就能做統(tǒng)計分析了，上中試的時候就能夠很順利地做下去。

因為哪個公司的領導都不會讓你上中試、上生產(chǎn)線上一大批一大批找參數(shù)范圍去，一定是在小試階段，考慮清楚這個。我再講個干燥的例子，固體制劑濕法制粒的干燥。我講過很多遍，很現(xiàn)實，非常實在，大家還是需要這種東西。比如，濕法制粒，濕顆粒干燥的時候，小試階段，在做之前就要知道生產(chǎn)線上是什么設備，是流化床沸騰干燥，還是烘箱？如果是烘箱，生產(chǎn)一批50-60度需要5、6個小時，甚至6、7個小時才能干，如果這個藥是對熱、特別是濕熱不穩(wěn)定的藥物，是否要注意干燥過程中的穩(wěn)定性呢？但是往往很多人不注意這個，就是在小試過程中不管那一套，用烘箱干燥，然后放大之后，時間一長，一批料做毀了，雜質(zhì)出了問題。

那么有的人想的可能會多一點，生產(chǎn)上時間長，小試的時候把干燥時間延長，干燥時間延長到6個小時，甚至8個小時，一看沒問題，雜質(zhì)沒有明顯變化；結(jié)果一上生產(chǎn)，又完蛋了，因為什么？光想時間了，沒考慮濕度。在實驗室里面，一點點物料，可能20分鐘，半小時，最長1小試就干了，生產(chǎn)上那么大量，要5、6小時，是逐步干燥的狀態(tài)，和你實驗室半小時烘干了，剩下5個半小時在干燥狀態(tài)下烘的能一樣嗎？ 就好像沙漠里面，沒有水分，尸體都不腐爛，形成干尸，為什么？沒有水。干燥狀態(tài)下的變化，和潮濕狀態(tài)下的變化，是不一樣的，所以你要想到這一點，有意識地模擬這種生產(chǎn)上長時間處于的濕熱狀態(tài)，你可以模擬極端的，也可以和生產(chǎn)相近的。 什么是極端的，你可以把顆粒封閉到干燥瓶里去，一瓶一瓶蓋上，放在烘箱里，水分出不來，比實際生產(chǎn)狀態(tài)更嚴重的濕熱，設計在不同時間時打開蓋子干燥后測定，比生產(chǎn)的狀態(tài)更加極端。

你這種狀態(tài)下，如果8個小時，6個小時出問題了，有些變化但不是很大，你可以進一步地，用封口膜罩上稱量瓶，扎幾個小眼兒，有一定的通透性，或者同時做兩種狀態(tài)，一個是極端潮濕的狀態(tài)，一個是模擬生產(chǎn)的逐步干燥的狀態(tài)，如果都沒問題，生產(chǎn)上肯定沒問題，如果有問題，60度不行，降溫到50度，如果還不行，那箱式干燥可能就不能用了，是不是考慮流化床制粒？如果說沒有流化床？是不是考慮適當濃度的乙醇？30-40%濃度不要太高，高濃度需要防爆的問題，可以加快揮發(fā)速度，減少干燥的時間，但是使用乙醇也可能帶來其他的問題，如果是難溶藥物，會不會溶解藥物，帶來晶型的轉(zhuǎn)化等等。這些問題都要考慮。如果說什么都不行，只能考慮換設備，考慮用流化床沸騰干燥，流化床1個小時之內(nèi)肯定能干，但是流化床又帶來其他的問題，顆?；ハ嘀g撞擊力度比較大，會帶來細粉量的增加，怎么在工藝上解決細粉的問題？是不是把粘合劑加多一點？把顆粒做的結(jié)實點？通過其他的方式？要根據(jù)現(xiàn)實的情況去考慮?？傊痪湓?，大家在小試的時候，一定要站在生產(chǎn)的角度要看問題，做小試要用生產(chǎn)的眼光去指導小試，和你生產(chǎn)的設備的狀態(tài)去整體設計。

沒有一個藥是一樣的，我一直不太贊成建立研究平臺的說法，大家研究多了會發(fā)現(xiàn)，一個藥物一個樣，哪怕最簡單的一個藥，例如一個藥物的甲基，me too一個藥，變成乙基，療效就不一樣了，療效的都不一樣的，你能保證生產(chǎn)上的性質(zhì)就一樣嗎？你完全一個處方，一個工藝就能套用嗎？也不見得。所以說，每個藥物制劑都有各自的特點，要從3個方面，一個是原料藥的性質(zhì)，原料藥的性質(zhì)應該是全方面的，不僅僅是理化性質(zhì)，也包括體內(nèi)的藥代動力學的性質(zhì)，各個方面，全方面考慮。 原料藥、輔料、設備，三者一定要結(jié)合在一塊兒，通盤考慮，任何一個事情發(fā)生變化都是相互影響的，不能說這個地方變了，其他的地方?jīng)]有影響，這不太可能。只要變化了，就有影響， 想辦法把這個影響降到最低，怎么消除這個影響，怎么控制這個影響，這個問題是大家在做的過程中要去思考、解決的問題。

比如說我見到的一個處方，忘了是哪個藥了，好像也屬于是一致性評價的品種。是個BCS1類的高水溶性高滲透性的藥物，規(guī)格10毫克，處方組成是乳糖、預膠化淀粉（水為潤濕劑制軟材），加點崩解劑、硬脂酸鎂。這個原研藥做的是溶散型的不是快速崩解型的，大家首先就要想到：對與一個BCS1類的，他為什么要做成緩慢溶散型而不是快速崩解的？這就是所謂有的時候謝老師還有其他好多人說過的一樣“原研差你要做的跟它一樣差”，因為這種片劑看起來質(zhì)量很差，差什么呢？不同的點，因為它不是快速崩解型的，溶出的時候片劑顆粒要慢慢地脫落溶散，所以片之間的誤差，RSD特別大，甚至到了15分鐘，20分鐘還有百分之十幾甚至百分之二十多。實際上這種品種經(jīng)常看到大家做的片子，快速崩解，兩三分鐘就崩解了，特別勻，5分鐘就全溶出了，什么溶劑都全溶出了，片子間又特別勻。就說參比制劑的不好，但我覺得是大家領會錯了謝老師等人的意思。

奉勸大家，碰到這種情況要想一想，他們?yōu)槭裁匆龀蛇@樣？國外對于這樣高溶解性的，快吸收性的，做成這樣一般都是有原因的，是不是臨床作用效果上不能太快了？比如對于降血壓藥，降血糖藥，如果溶出太快了，血藥濃度快速升高，作用效果過于劇烈，是不是會降壓、降糖太厲害，而帶來安全性方面的問題？有的藥物胃刺激性比較大，溶出太快造成局部藥物濃度過高，對胃的刺激太大。所以要想清楚其原因，為什么要做成這樣！對于這種處方，他們有的人找我，說我怎么做都溶出得特別快，無法做到跟參比一樣的溶出狀態(tài)和結(jié)果。從參比制劑處方來分析，他出現(xiàn)這種慢速的溶散狀態(tài)，處方組成不可能是崩解劑和乳糖能夠?qū)崿F(xiàn)的，問題應該就在預膠化淀粉上。預膠化淀粉有完全預膠化淀粉和部分預膠化淀粉兩種。完全預膠化淀粉的粘性比較大，形成凝膠化，是個不崩解的。而部分預膠化淀粉既有粘性同時也具有崩解作用，國外的預膠化淀粉糊化的程度控制的較好，性質(zhì)比較均一；而國內(nèi)的會比較寬質(zhì)量會差一些。那么有沒有可能參比用的是完全預膠化淀粉和部分預膠化淀粉配合用的？或有可能采用的部分預膠化淀粉就可以有這種溶出特性？原研藥的專利處方中硬脂酸鎂的用量達到2.5%，遠高于通常的使用量，是否是采用加入過量的硬脂酸鎂大幅提高疏水性而導致片劑溶散緩慢！著眼點在哪里？就是根據(jù)它的臨床作用的需求，從處方的組成合理去分析各個輔料特點，找到起關(guān)鍵作用的輔料。（補充：實測原研藥的硬脂酸鎂約為1.5%）

你要不把這個東西去分解去搞清楚，光一頭扎進溶出杯里你怎么做都是失敗。溶出一定離不開制劑，要以制劑為龍頭好好的分析清楚分析透。比如說我公司開發(fā)的降血糖藥物利格列汀片，這個制劑 5毫克的規(guī)格，原料藥在250毫升各種pH溶劑中均可溶解，屬于高溶解性藥物，故溶出度的問題不大。它的處方組成是：甘露醇、預膠化淀粉（玉米）、玉米淀粉、共聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂，處方也很簡單，他同樣也不是一個快速崩解型的，為緩慢溶散型的。這個藥的處方前研究看了原料藥的顯微狀態(tài)，測定了堆密度、粒度分布、休止角等。結(jié)果顯微鏡下看是球型的顆粒，那流動性應該特別好，但是休止角特別差根本就測不出來，在漏斗里就流不下去！為什么？是因為其原料藥非常細，其粒徑分布D90在8個微米以下，從而造成流動性極差，堆密度也只有0.28左右，非常蓬松。

故不能單純考慮球型粉末流動就一定好，需要綜合考慮。因他的粒度太低了D90就8um，屬于微粉化的范疇，決定了他的流動性很差，堆密度也只有0.2幾，粉性特別差，因此需要的粘合劑的粘度就要高。

從處方組成來看，為什么用甘露醇？甘露醇流動性并不好，應該說如果采用乳糖可以更好地改善他的流動性。做項目研究人員問我為什么不用乳糖，因為這個藥是個雜氮環(huán)的化合物含有伯氨基不能與乳糖配伍，原因是什么是因為乳糖里有含醛基的半乳糖雜質(zhì)，會和伯氨反應出現(xiàn)雜質(zhì)、顏色變黃。好多人對原輔料相容性不理解，以為是考察輔料與原料藥之間的作用，實際上絕大部分不是輔料本身，而是輔料中帶有的雜質(zhì)影響到制劑的質(zhì)量。

所以這個品種就不能用乳糖做稀釋劑，而采用同樣為水溶性輔料但流動性明顯不如乳糖的甘露醇，另使用預膠化淀粉調(diào)節(jié)流動性。因此要想到是不是做的過程中應該要把原輔料的堆密度、流動性等測出來指導混合工藝。是把原料藥與流動性好的輔料先混合，再與別的輔料混合，還是一起混合？生產(chǎn)上最好不要依次加輔料進行混合，因為無法在一個混合設備上實現(xiàn)操作，咋做呀？因此設計試驗進行研究：將原料藥分別與適量的稀釋劑進行混合，以及與全部的稀釋劑一起混合，測定各個粉末樣品的基本物理性質(zhì)，并用顯微境（很可能倍數(shù)不夠看不出來）或電鏡掃描去看混合在一起的粉末狀態(tài)。我猜的甘露醇結(jié)構(gòu)可能是較為光滑，預膠化淀粉有可能為多孔性的、吸附性比較強的粉末，會把微小的8微米的原料藥吸附在其周圍，作為一個中間的載體而使藥物的均勻性提高！

不能只停留在混合完了均勻性測定合格就完事了，要深層次的了解他的本質(zhì)！比如說我拿電鏡掃描去看藥物細粉都跟誰在一塊，是吸附在甘露醇上呀還是吸附在預膠化淀粉上呀！那如果說我們證實吸附在預膠化淀粉上，那么通過預膠化的形態(tài)是否能解釋的通。這樣我們是不是通過幾個案例很快就能搞清楚了各種輔料的性質(zhì)。只有各方面都深層次理解了他的本質(zhì)，才能真正的把一個項目去做好，不是光停留在看表面現(xiàn)象，一天到晚無數(shù)次做溶出度。甚至很多人從小試開始就在作無數(shù)的溶出曲線對比。不同的設備放大都不一樣，采用小試樣品做無數(shù)溶出曲線對比有什么意義??？

所以在小試階段做溶出是要做不是不要做，一定要做！但不是做4條或更多條曲線的對比，小試上最重要是找出有區(qū)分力的條件，拿這個有區(qū)分力的條件進行處方工藝的篩選基本就夠了，你做到一定的批量處方工藝基本確定時再去詳細對比。特別是你到了大生產(chǎn)樣品出來了，才是最重要，那才是真正要去全面的比。我現(xiàn)在碰到的大多恰恰相反了，無數(shù)次的扣小試樣品的溶出度曲線，到真正放大了反而不管了，做溶出就按照標準取一個點就完事了，這不是本末倒置嗎！因為看的就是最終的大生產(chǎn)這個樣品是不是跟原研的一致性。