慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）通過多種不同的機(jī)制引起氣流受限，慢性氣道炎癥和肺泡表面破壞僅僅為其中兩種主要機(jī)制。近年來，COPD 的治療進(jìn)展迅速，現(xiàn)有多種新型的吸入治療藥物已經(jīng)在臨床應(yīng)用。

本期問答：COPD 怎樣合理用藥？

• 現(xiàn)有的 COPD 治療藥物分為哪幾類？各有哪些代表藥物？

• 這些藥物有哪些注意事項(xiàng)？臨床效果如何？

參考答案

支氣管舒張劑

最常用，與口服藥物相比，吸入劑多為首選治療。主要的支氣管舒張劑有β2 受體激動劑、抗膽堿藥及甲基黃嘌呤類。

β 受體激動劑

最常用的短效制劑（SABA）為沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇，使用至少 7 天, 能夠改善癥狀和肺功能。3 ～ 5 分鐘內(nèi)起效，15 ～ 30 分鐘達(dá)到峰值，療效僅能維持 4 ～ 6 小時，24 小時內(nèi)不超過 8 ～ 12 噴。主要用于緩解癥狀，按需使用。常需要反復(fù)多次用藥來維持癥狀的緩解。隨著用藥劑量的增加，不良反應(yīng)也隨之增多。副作用包括心律失常和低血鉀，不良反應(yīng)會限制其用藥劑量。

長效制劑（LABA）既有單藥也有與 ICS 或 LAMA 聯(lián)合應(yīng)用的制劑。選擇性的 LABA 包括福莫特羅、阿福特羅、沙美特羅、茚達(dá)特羅、olodaterol 和維蘭特羅（VIL）。茚達(dá)特羅、olodaterol 和維蘭特羅是新型藥物，目前維蘭特羅無單藥制劑。

福莫特羅（formoterol），長效定量吸入劑，作用持續(xù) 12 小時以上，吸入后 1 ～ 3 分鐘起效，常用劑量為 4.5 ～ 9 μg，每日 2 次。

茚達(dá)特羅（indacaterol），新型長效β2 受體激動劑，起效快，支氣管舒張作用長達(dá) 24 小時，每日 1 次吸入 150 或 300 μg 。

抗膽堿能藥物 

短效的毒蕈堿拮抗劑（SAMA）起效快，藥效維持約 8 小時，而 LAMA 藥物則可維持 12 ～ 24 小時。在改善 FEV1 方面與沙丁胺醇起名的 SAMA 為異丙托溴銨，增加了異丙托溴銨的聯(lián)合制劑能夠顯著減少急性加重次數(shù)。現(xiàn)在，噻托溴銨為 LAMA 的主流藥物，其對毒蕈堿受體 3 的高選擇性能夠使其更為顯著地舒張支氣管。

異丙托溴銨（ipratropium）氣霧劑，定量吸入后 30 ～ 90 分鐘達(dá)最大效果，可維持 6 ～ 8 小時，使用劑量為 40 ～ 80 μg（每噴 20 μg），每日 3 ～ 4 次，不良反應(yīng)小。

噻托溴銨（tiotropium），長效抗膽堿藥，作用長達(dá) 24 小時以上，吸入劑量為 18 μg，每日 1 次。

新型的 LAMA 包括阿地溴銨、umeclidinium 和格隆溴銨，其中格隆溴銨并無單藥制劑。阿地溴銨會拮抗所有的毒蕈堿受體，但會與毒蕈堿 2 型受體快速分離，其起效快于噻托溴銨。umeclidinium（UMEC）用藥為每日 1 次，分為單藥和與 LABA 聯(lián)合制劑兩種劑型。

LABA 和 LAMA 聯(lián)合制劑 

依據(jù) GOLD 指南，C 和 D 類患者需要額外的支氣管舒張劑治療以控制癥狀。但可惜的是，至今尚無 LABA/LAMA 聯(lián)合制劑正式上市。但別灰心，即將進(jìn)入臨床研究的聯(lián)合制劑有以下幾款：噻托溴銨/ olodaterol，阿地溴銨/福莫特羅，UMEC/維蘭特羅，格隆溴銨/茚達(dá)特羅。

其中 UMEC/維蘭特羅已被批準(zhǔn)在美國應(yīng)用，格隆溴銨/茚達(dá)特羅（QVA149）已被批準(zhǔn)在美國以外地區(qū)用于中-重度 COPD 患者。

茶堿類藥物

緩釋型或控釋型茶堿每日口服 1 ～ 2 次可以達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度，血液中茶堿濃度 > 5 mg/L 即有治療作用；> 15 mg/L 時不良反應(yīng)明顯增加。

吸入糖皮質(zhì)激素

對于 FEV1 小于 60% 預(yù)計(jì)值的 COPD 患者而言，規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素可以改善癥狀、提高肺功能和生活質(zhì)量，并減少急性發(fā)作的次數(shù)。吸入糖皮質(zhì)激素治療與患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險增高相關(guān)。對于某些患者而言，撤除吸入糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致急性發(fā)作。不推薦單藥使用吸入糖皮質(zhì)激素長期維持治療。

對于晚期的 COPD 患者和頻繁急性加重的 COPD 患者推薦使用 ICS。但考慮到氟替卡松會增加肺炎風(fēng)險，不推薦單獨(dú)應(yīng)用 ICS。

磷酸二酯酶-4 抑制劑

羅氟司特（獲準(zhǔn)在美國應(yīng)用）和西洛司特均為口服磷酸二酯酶-4 抑制劑，同時具有舒張支氣管和抗炎的作用。由于此類藥物的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的存在，應(yīng)有此類藥物的利弊如何權(quán)衡尚存在爭議。

大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類可用于 COPD 治療的原因在于其能夠發(fā)揮抗炎作用。一項(xiàng)納入了 1100 例患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素 250 mg/天，可以把首次急性加重時長推遲至少 1 年，但與此同時，這些患者也更多地出現(xiàn)聽力喪失和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌定植。

其他的藥物治療 

1. 疫苗：流感疫苗可以減少 COPD 患者出現(xiàn)嚴(yán)重疾病和死亡的幾率。流感疫苗分死疫苗和活疫苗，推薦使用減毒活疫苗并且每年接種一次。對于年齡大于 65 歲，以及年齡小于 65 歲但是 FEV1 < 40% 預(yù)計(jì)值的的 COPD 患者，使用肺炎鏈球菌多聚糖疫苗可以減少社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生率。

2. α-1 抗胰蛋白酶增加療法：對于無α-1 抗胰蛋白酶缺乏的 COPD 患者不推薦。

3. 抗生素：對于非感染性急性加重和其他細(xì)菌感染的情況下不推薦。

4. 粘液溶解劑：有粘痰的患者可以從粘液溶解劑（如羧甲司坦）中獲益，但總體而言獲益極小。

5. 止咳藥：不推薦使用。

6. 管舒張劑：穩(wěn)定期 COPD 患者忌用一氧化氮。不推薦使用血管內(nèi)皮調(diào)節(jié)劑治療合并肺動脈高壓的 COPD 患者。

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