91. 中間產(chǎn)品的儲存期限的驗(yàn)證應(yīng)如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進(jìn)行驗(yàn)證或者可以按劑型進(jìn)行驗(yàn)證？（TZ-138、FL2-20）
答：題目比較原則，應(yīng)由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。
        

92. 驗(yàn)證是否都應(yīng)做風(fēng)險管理評估、分析和管理？(TZ-138)
答：話應(yīng)當(dāng)這么說：通過風(fēng)險評估，決定要驗(yàn)證的系統(tǒng)、重點(diǎn)、項目、可接受標(biāo)準(zhǔn)、方法等，然后制訂驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證。
        

93. 05條：物料產(chǎn)品運(yùn)輸應(yīng)滿足其質(zhì)量要求，對運(yùn)輸有特殊要求的，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。

問題：1）對于物料的運(yùn)輸條件是否由供方提供資料，是否可通過質(zhì)量協(xié)議等要求管控？（TZ-105）

答：由企業(yè)根據(jù)自己的情況與供貨商商定，不排除質(zhì)量協(xié)議
        

94. 請問壓差計這樣安裝對嗎？即壓差計測量的是C級與D級區(qū)之間的壓差，而不是連鎖風(fēng)閘與D級區(qū)之間的壓差。（TZ-48）

 答：如是物料氣鎖，安裝在1和II的位置均是可以的，也可以安裝在氣鎖以內(nèi)，要注意的是二點(diǎn)：一是通氣軟管的連接方式，使它能夠反映出二個區(qū)間的壓差；如果裝在氣鎖中間，則控制的限度值要作調(diào)整，因?yàn)橥ǔＧ闆r下，這是個壓差梯度關(guān)系，氣鎖間本身是有送風(fēng)的，它的壓力值在D級與C級之間。

95. 產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如2-8℃以下儲存）等，是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個要求保持一致？（TZ-42）

答：不需要，因?yàn)楫a(chǎn)品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定。

可以凍干產(chǎn)品為例來說明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實(shí)際生產(chǎn)時，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進(jìn)入冷凍干燥階段，溫度低時，可達(dá)零下50℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進(jìn)入二次干燥階段，溫度基本是常溫了。這些生產(chǎn)條件，與產(chǎn)品長期儲存條件完全不同。

96. 無菌原料的取樣室按2010版GMP是宜設(shè)置在無菌注射劑車間，還是應(yīng)單獨(dú)在倉庫設(shè)置？（TZ-62）

答：可根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。并沒有必須設(shè)在庫房的規(guī)定。
據(jù)悉：有人認(rèn)為必須單獨(dú)設(shè)置在倉庫，建立獨(dú)立的人流、物流，取樣工具、容器與無菌工衣則從車間B+A環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運(yùn)到倉庫。例：XX藥業(yè)公司的粉針劑（頭孢）車間在國家GMP認(rèn)證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必須設(shè)置在倉庫，否則不予發(fā)證。

企業(yè)認(rèn)為：上述觀點(diǎn)不符合規(guī)范的條款，取樣間設(shè)置在粉針劑車間內(nèi)部B+A環(huán)境下更為合理，因?yàn)樗鼈兊臒o菌取樣，約每個月只取1-2次樣品，取樣間利用率極低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間B+A環(huán)境，需要轉(zhuǎn)運(yùn)至庫房，取樣間HVAC運(yùn)行成本大大增加，操作及污染風(fēng)險也大為增加，如放在車間，既經(jīng)濟(jì)，又合理，而且符合規(guī)范六十二條的要求。

還有一種意見認(rèn)為，取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū)，就是允許未經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品放在生產(chǎn)區(qū)，有混淆及差錯的風(fēng)險，不符合GMP。這種擔(dān)心是不必要的，因?yàn)槿娱g是QA/QC管理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨(dú)的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它管理措施，使生產(chǎn)人員無法接觸取樣間的物料。
        

97. 制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？（TZ-231）
答：我國規(guī)范有多個條款更提到了穩(wěn)定性考察，但均是制劑/成品的范疇。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗(yàn)證中，已進(jìn)行了3批的穩(wěn)定性考察。新藥、仿制藥首次生產(chǎn)的前三批工藝驗(yàn)證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。在投入正常生產(chǎn)運(yùn)行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。

有人認(rèn)為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應(yīng)每年進(jìn)行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。這樣做沒有法規(guī)及科學(xué)的依據(jù)，而且大大加重了企業(yè)的負(fù)擔(dān)。
        

98. 注射用水的用水點(diǎn)，一定都要加換熱器冷卻嗎？（TZ-99）
答：這要根據(jù)設(shè)備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通常LVP或SVP等，只有少數(shù)使用點(diǎn)需要。請參考ISPE第4卷《蒸汽及水系統(tǒng)》。
       

99. 稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其他區(qū)域？(TZ-53)
答：這類措施，以示例形式加以說明：整個房間相對負(fù)壓，通常設(shè)單獨(dú)的HVAC機(jī)組，有A級送風(fēng)，同時側(cè)面設(shè)工藝除塵等。送風(fēng)不宜過大，不得影響稱量的準(zhǔn)確性。
       

100. 2010版GMP第110條中：“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。”執(zhí)行中，適用的方法有哪幾種？(TZ-110)
答：條款的本意是對每一包裝進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，避免差錯，歐盟對此有專門的規(guī)定（見歐盟GMP附錄）。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進(jìn)行鑒別。拉曼光譜適用于有機(jī)化合物。

101. 產(chǎn)品單批量很小，最終采用針頭濾器過濾，需對針頭濾器做那些驗(yàn)證？或用其他方式解決最終除菌的問題？（QT)
答：我們不知道產(chǎn)品的特性，也不了解產(chǎn)品對過濾器的適應(yīng)性條件，如有效過濾面積有多大，藥液的生物負(fù)荷情況如何等。但可提一原則標(biāo)準(zhǔn)：除菌過濾器應(yīng)能達(dá)到7個對數(shù)單位下降的水平，即LRV＞7。其它過細(xì)的技術(shù)性問題無法以簡答形式解決。

102. 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中可以提出再驗(yàn)證，設(shè)備再確認(rèn)如何體現(xiàn)？(TZ-226(十一）
答：1、設(shè)備再確認(rèn)的概念只是按設(shè)備說明書的要求，對設(shè)備的系統(tǒng)檢查，設(shè)備功能不好或有大的變化，當(dāng)然數(shù)據(jù)就不可靠了，這適用于制粒、干燥、混合、壓片、膠囊填充等等；

2、HVAC系統(tǒng)中高效過濾器的檢漏也屬于再確認(rèn)的范圍；

3、再驗(yàn)證基本則只局限于滅菌柜及滅菌程序/工藝；水系統(tǒng)通常都只需要進(jìn)行年度數(shù)據(jù)分析回顧，看是否穩(wěn)定在受控范圍。
       

 103. 1、新版GMP要求每個生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，是否將小試、中試和大生產(chǎn)的所有生產(chǎn)批量的工藝規(guī)程都單獨(dú)制定嗎？（TZ-168）
        2、“每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)”，
        （1）配制量批與批之間存在差異，會出現(xiàn)批批做工藝驗(yàn)證的情況，可否將工藝驗(yàn)證進(jìn)行為一定配制量范圍內(nèi)的驗(yàn)證？
        （2）車間在日常生產(chǎn)時出現(xiàn)的配制量只要在這范圍內(nèi)，可否不用再次進(jìn)行工藝驗(yàn)證？（比如只進(jìn)行最大量和最小量驗(yàn)證）

答：1、在歐美是這樣的，他們的審批主要是研發(fā)和放大，并不在后道的大生產(chǎn)上。
        2、目前，我們國內(nèi)可不這樣掌握，只要在生產(chǎn)設(shè)備上做就行了，也不需要全批量，因?yàn)槲覀兩a(chǎn)的幾乎全是仿制品。我們不需要將小試及中試去做單獨(dú)的工藝規(guī)程，因?yàn)樾≡嚭椭性嚨牟淮_定因素很多，根本不現(xiàn)實(shí)，也不必要，歐美也沒有這種要求（他們要求的詳細(xì)的總結(jié)材料）。
        （1）將工藝驗(yàn)證作為一定配制量范圍內(nèi)的驗(yàn)證是合理的。不需要因批次量有點(diǎn)小變化就要求做驗(yàn)證并要求穩(wěn)定性考察。
        （2）一般最大及半批量是比較現(xiàn)實(shí)的，但這取決于工藝的復(fù)雜程度，不要說死了。我一直將它比喻成解方程的概念，不是四則運(yùn)算。我們提問題總是從四則運(yùn)算的高度和母版上去下功夫，思路不對。

104. 關(guān)鍵設(shè)備與主要設(shè)備的區(qū)別？（TZ-82）
答：這要看對質(zhì)量的影響程度了，按影響大小排列。這需要根據(jù)工藝和設(shè)備的知識來判別。但總體說來，這二種設(shè)備對質(zhì)量都有較大影響。

105. 新版GMP要求加入印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制品，如果加這個包材經(jīng)常變更，那么工藝規(guī)程也要經(jīng)常修改？可以不修改工藝規(guī)程嗎？（TZ-108（八）
答：可在工藝規(guī)程的變更中說明一下，不需要重新將工藝規(guī)程打印一遍。

106. “應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。” 咨詢采取何措施，如何實(shí)施？（TZ-198）
答：1、這其實(shí)是從偏差查起的，出現(xiàn)了污染和交叉污染的問題，找根源，然后評估措施的可靠性和有效性；
        2、有經(jīng)驗(yàn)的人，在車間走一下，看設(shè)備安裝就能了解可能有風(fēng)險，這是一般條款解決不了的問題。

107. 由集團(tuán)公司的其他分公司提取的原料，在分公司已經(jīng)進(jìn)行了留樣，制劑公司可否不對其進(jìn)行留樣？（TZ-225）
答：這要看集團(tuán)公司的管理系統(tǒng)的可追溯性，還是視情況而定，如集團(tuán)公司在國外，而生產(chǎn)工廠在國內(nèi)，應(yīng)留樣。
如二者就在一個大院，那就不必了。

108. 對于“委托方應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督”，這一點(diǎn)如何做到？（TZ-282）
答：這只有在企業(yè)之間，或企業(yè)與一般院校之間才可能。如是官方機(jī)構(gòu)，體制上不可能做到。

109. 除“有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響外，因質(zhì)量原因退貨和召回的產(chǎn)品，應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應(yīng)同樣處理”。如果客戶將銷售計劃報錯，產(chǎn)品發(fā)到客戶后，無法進(jìn)行銷售，拒絕收貨要求退回公司，或者發(fā)車皮時，由于車皮裝載量受限裝不下，必須退回公司。這兩種情況是否需要按退貨方式處理？是否需要對質(zhì)量進(jìn)行重新檢驗(yàn)確認(rèn)？（TZ-294）
答：有證據(jù)表明符合運(yùn)輸要求的，可不作檢驗(yàn)，但要檢查一下是否有破損。

110. 通過現(xiàn)在的正負(fù)壓聯(lián)合檢漏的方式檢漏后，是否還需要逐支檢漏？（FL1）
答：按規(guī)范要求，安瓿需作檢漏試驗(yàn)，在正、負(fù)壓試驗(yàn)操作后，逐支目檢是檢漏試驗(yàn)必要的組成部分。