年份

數(shù)量

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

藥品

72

123

207

196

186

355

250

檢查分類

數(shù)量

OAI (Official Action Indicated 官方行動)

151

VAI (No Action Indicated 沒有行動)

818

NAI (Voluntary Action Indicated 自愿行動)

714

序號

被檢查企業(yè)

現(xiàn)場檢查日期

發(fā)布日期

檢查機(jī)構(gòu)

缺陷問題描述

關(guān)鍵詞

1. 

河北玉星生物工程

20150817-20150821

20160906

FDA

· 未能進(jìn)行良好的完整的實(shí)驗(yàn)室控制記錄。如正式試驗(yàn)前，QC對產(chǎn)品進(jìn)行“實(shí)驗(yàn)性”的檢測來判斷API是否符合標(biāo)準(zhǔn)，但未正式記錄或無理由刪除這些實(shí)驗(yàn)；無法保證實(shí)驗(yàn)記錄和原始數(shù)據(jù)正確有效。

· 未能在QC活動實(shí)施的同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的記錄，未能記錄并解釋違背實(shí)驗(yàn)室規(guī)程的行為。

· 質(zhì)量部門未能確保所有關(guān)鍵偏差都得到調(diào)查和解決。

· 數(shù)據(jù)完整性

· 造假

· 偏差調(diào)查

2. 

浙江海翔藥業(yè)

20150810-20150813

20160811

FDA

· 未能維護(hù)QC檢測產(chǎn)生的完整數(shù)據(jù)，無法確保其符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：缺少防止篡改電子存儲數(shù)據(jù)和紙質(zhì)記錄的基本的實(shí)驗(yàn)室控制；碰到可疑和OOS結(jié)果時(shí)，對樣品進(jìn)行復(fù)測直到獲得想要的結(jié)果；未調(diào)查、審核或報(bào)告原始結(jié)果；依靠不完整的記錄評估藥品的質(zhì)量，決定藥品是否符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如穩(wěn)定性試驗(yàn)的原始樣品檢測出未知雜質(zhì)峰，沒有放進(jìn)此穩(wěn)定性的正式檢測記錄。對樣品進(jìn)行復(fù)驗(yàn)直到獲得想要的結(jié)果。

· 未能防止未經(jīng)授權(quán)即進(jìn)入或改變數(shù)據(jù)，未能提供足夠的控制來防止對數(shù)據(jù)的篡改和省略。如一個(gè)化驗(yàn)員做了2針測試，然后刪除了結(jié)果，之后修改了存貯所報(bào)告的數(shù)據(jù)的文件夾中的文件名，讓它看起來像是沒有刪除過樣品測試一樣。

· 未能在活動實(shí)施的同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的記錄：沒有用來記錄微生物檢測結(jié)果的工作表，沒有同步記錄某批原料藥的微生物限度測試結(jié)果。

· 在檢查中延遲提供記錄：檢查人員要求查看的一些記錄無法提供。如檢查人員要求查看某批次原料藥填寫好的微生物QC操作記錄，沒有立即提供，而是支開檢查人員后造假那些記錄。

· 浙江海翔藥業(yè)有限公司涉及的缺陷主要為各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性問題，并且當(dāng)場做記錄被檢查員發(fā)現(xiàn)。據(jù)說造假是被精明的Peter 先生回馬發(fā)現(xiàn)的（正在做的記錄寫到一半被逮個(gè)正著）。檢查員評論這存在“延誤、否決、限制或拒絕藥品檢查的情形”。

· 數(shù)據(jù)完整性

· 造假

3. 

新鄉(xiāng)制藥/新鄉(xiāng)拓新生化有限公司

20150914-20150916/20150915-20150918

20160819

FDA

· 未能適當(dāng)?shù)鼐S護(hù)用于API生產(chǎn)的設(shè)備，使用開放式設(shè)備未能減少污染風(fēng)險(xiǎn)。非專用藥物生產(chǎn)設(shè)備處于失修狀態(tài)。例如，產(chǎn)品接觸表面和反應(yīng)釜存在嚴(yán)重的**，產(chǎn)品堆積，以及油漆脫落；失修的文件記錄證明沒有實(shí)施充分的預(yù)防維護(hù)程序。盡管有預(yù)防維護(hù)時(shí)間計(jì)劃，但對于已經(jīng)執(zhí)行的預(yù)防維護(hù)活動，沒有記錄記載執(zhí)行效果，對已經(jīng)做的那些記錄缺乏足夠的細(xì)節(jié)。

· 未能適當(dāng)?shù)木S護(hù)、修理和保持用于生產(chǎn)API生產(chǎn)的潔凈廠房以防止使用開放式設(shè)備的污染。例如，開放式**的正上方的天花板有油漆脫落，這可能已經(jīng)掉入開放式設(shè)備中并污染API；窗戶和門周圍的縫隙，以及開放式**正上方天花板處的孔洞。潔凈室和產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)有飛蟲，可能是由這些縫隙和孔洞飛入的。

· FDA在對國內(nèi)企業(yè)和工廠發(fā)出警告信時(shí)，其內(nèi)容多集中于質(zhì)量體系和數(shù)據(jù)完整性。而此次對新鄉(xiāng)兩個(gè)工廠的最新警告信卻一改往日風(fēng)格，把工廠生產(chǎn)環(huán)境的細(xì)碎問題如吐槽一般詳陳出來。

· 關(guān)于新鄉(xiāng)制藥的缺陷，FDA的檢查官員都有點(diǎn)看不下去了，用到了“無可挽回”這樣程度的字眼，在警告信中如是說：廠房和設(shè)備處在如此荒廢的狀態(tài)，已經(jīng)無藥可救了（unsalvageable），小范圍的修補(bǔ)根本不能充分糾正問題并預(yù)防問題再次發(fā)生。

· 設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)

· 潔凈廠房

4. 

湖州歐寶衛(wèi)生用品有限公司

20150914-20150918

20160810

FDA

· 藥品在放行前沒有適當(dāng)?shù)?span>QC檢測，確定其符合藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，

· 沒有建立穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，未用穩(wěn)定性試驗(yàn)確定合適的貯存條件和有效期。

· 沒有建立充分的生產(chǎn)和工藝控制的規(guī)程。

· 沒有建立設(shè)備清潔和維護(hù)保養(yǎng)的規(guī)程。

· 批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄沒有包含完整信息。

· 產(chǎn)品放行

· 穩(wěn)定性試驗(yàn)

· 設(shè)備維護(hù)清潔

· 批生產(chǎn)記

· 批檢驗(yàn)記錄

5. 

浙江醫(yī)藥新昌制藥廠

20150615-20150618

20160804

FDA

· 實(shí)驗(yàn)室控制記錄沒有包括完整數(shù)據(jù)：實(shí)驗(yàn)室人員在沒有適當(dāng)?shù)奈募?，論證和調(diào)查的情況下進(jìn)行非正式的檢測。檢查中發(fā)現(xiàn)分析人員對**樣品多次GC檢測溶殘，在正式檢測前進(jìn)行非正式檢測，并保存在“R&D”文件夾中。而R&D文件夾中的原始的、非正式的分析沒有作為API的正式的質(zhì)量控制記錄的一部分，并且公司沒有考慮用這些非正式的分析結(jié)果來評估API的質(zhì)量或進(jìn)行批放行決定。檢察人員還發(fā)現(xiàn)R&D文件夾中的色譜圖有較大的未知峰，并且沒在樣品的正式記錄中報(bào)告。圖譜中這種峰的存在意味著藥品中可能存在未知的和未鑒別的雜質(zhì)（包括潛在污染物）。

· 未能對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)實(shí)施充分的控制，以防止未經(jīng)授權(quán)的數(shù)據(jù)閱覽或更改，未采取足夠的措施來防止數(shù)據(jù)被刪除：GC系統(tǒng)缺乏防止篡改，數(shù)據(jù)刪除和未經(jīng)授權(quán)查閱的控制措施。例如，負(fù)責(zé)cGMP記錄的操作人員在數(shù)據(jù)常規(guī)轉(zhuǎn)移到服務(wù)器之前擁有全部的管理員權(quán)限，可登陸存有臨時(shí)數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)。所有分析人員共用一個(gè)相同的登錄賬號和密碼。這意味著無法追蹤都具體的個(gè)人。另外，系統(tǒng)軟件沒有安裝審計(jì)追蹤功能，不能在分析期間為使用者執(zhí)行的所有活動創(chuàng)建文件歷史。這意味著電子數(shù)據(jù)可能在沒有追蹤的情況下被篡改或刪除。

· 未能在活動實(shí)施的同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的記錄：不同實(shí)驗(yàn)員在API QC實(shí)驗(yàn)室結(jié)果中提前或倒簽日期。如化驗(yàn)員使用提前寫好日期的實(shí)驗(yàn)室記錄來記錄HPLC純度檢測的系統(tǒng)實(shí)用性等。

· 數(shù)據(jù)完整性

· 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

6. 

天津康森生物科技有限公司

20150803-20150805

20160726

FDA

· 藥品在放行前沒有適當(dāng)?shù)?span>QC檢測，確定其符合藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括每種活性成分的鑒別和含量。

· 未能在藥品、藥品容器和密閉部件使用前完成取樣、檢驗(yàn)，并由QC放行使用。

· 沒有建立穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，未用穩(wěn)定性試驗(yàn)確定合適的貯存條件和有效期。

· 未能建立生產(chǎn)和工藝控制的規(guī)程，包括驗(yàn)證方案和報(bào)告，來確保公司的藥品能夠達(dá)到鑒別、含量、質(zhì)量及純度等要求。

· 未能建立和遵循用于生產(chǎn)、加工、包裝和儲存藥品的設(shè)備的清潔和維護(hù)的規(guī)程。

· 產(chǎn)品放行

· 穩(wěn)定性試驗(yàn)

· 設(shè)備清潔維護(hù)

7. 

廈門歐瑞捷生物科技/廈門艾迪克藥業(yè)

20160118-20160120

20160719

FDA

· 未建立，記錄和實(shí)施有效質(zhì)量管理系統(tǒng)：對供應(yīng)商確認(rèn)、重貼簽操作、取樣、產(chǎn)品放行、文件保存和培訓(xùn)沒有書面的操作規(guī)程。

· 未將所有從原料藥生產(chǎn)商收到的質(zhì)量或者監(jiān)管信息傳遞給客戶：多次在發(fā)給客戶的檢驗(yàn)報(bào)告（COA）中偽造和遺漏信息。例如，捏造一個(gè)員工的名字，并將其作為授權(quán)人簽字并將報(bào)告發(fā)送給客戶。省略原始的原料藥制造商的名稱和地址，并且沒有原始批檢驗(yàn)報(bào)告。檢驗(yàn)報(bào)告上的“失效期”超出供應(yīng)商標(biāo)簽標(biāo)示的有效期，但未發(fā)起復(fù)驗(yàn)或者延長有效期的操作。

· 未能保持用于原料藥生產(chǎn)場地的清潔狀態(tài)：檢查過程中，倉庫較臟，在倉庫中發(fā)現(xiàn)一個(gè)嚙齒類動物。

· 檢查過程中，做出誤導(dǎo)性和欺騙性的描述，故意延誤檢查官準(zhǔn)確了解真實(shí)信息的時(shí)間。例如：檢查期間，一個(gè)員工告訴檢查官現(xiàn)場沒有藥品，卻發(fā)現(xiàn)會議室隔壁的一個(gè)房間被用作重貼簽藥品的倉庫。這一員工也告訴檢查官，從2015年1月開始已經(jīng)停止再貼簽操作，檢查官卻在查閱一份出口藥物清單時(shí)發(fā)現(xiàn)貴公司在2015年1月后到2016年1月仍發(fā)運(yùn)藥品。

· COA造假

· 清潔

· 誤導(dǎo)檢查

483報(bào)告

警告信

檢察員現(xiàn)場檢查時(shí)對所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP之處列出的清單，不含21 CFR 211條款。

管理階層的最終討論結(jié)果的違規(guī)項(xiàng)目，引用21 CFR 211制劑條款，但原料藥(API)除外。

檢查當(dāng)天直接由檢察員書寫，簽發(fā)給生產(chǎn)企業(yè)檢查的負(fù)責(zé)人。FDA檢查人員必須向生產(chǎn)企業(yè)的負(fù)責(zé)人當(dāng)面宣讀這份報(bào)告，以確保對方清楚FDA的結(jié)論。

等待一段時(shí)間，由FDA地區(qū)主任書寫簽發(fā)給生產(chǎn)企業(yè)法人。

企業(yè)的書面正式回復(fù)不是強(qiáng)制性的，由企業(yè)自愿進(jìn)行糾正。但如果回復(fù)必須在15個(gè)工作日內(nèi)傳送給FDA。

企業(yè)的書面正式回復(fù)必須在15個(gè)工作日內(nèi)遞交給FDA。如果企業(yè)沒有反應(yīng)或者反應(yīng)不夠充分，FDA會采取進(jìn)一步的法律制裁。

不會被FDA公布，除非根據(jù)信息自由法的要求供公開查詢。

在FDA網(wǎng)站上自動公布，供永久公開查閱。

FDA不會采取行政措施或法律制裁。

海關(guān)獲知拒絕進(jìn)口警報(bào)。FDA停止藥品申請審核。

序號

被檢查企業(yè)

現(xiàn)場檢查日期

發(fā)布日期

檢查機(jī)構(gòu)

缺陷問題描述

關(guān)鍵詞

1. 

濟(jì)南金達(dá)藥化有限公司

2016-06-01

2016-07-29

西班牙藥監(jiān)局

· EDQM于2015年6月檢查該公司并發(fā)現(xiàn)不合格，CEP證書失效；但公司仍繼續(xù)向歐洲客戶銷售產(chǎn)品；

· 該公司不符合EU GMP，共30條缺陷，其中2條關(guān)鍵缺陷，8條主要缺陷；

· 之前EDQM檢查的整改措施（CAPA）的實(shí)施不滿意；

· 關(guān)鍵缺陷為原始數(shù)據(jù)安全性、控制和OOS審核；主要缺陷涉及培訓(xùn)、變更控制、質(zhì)量評估、工藝和清潔驗(yàn)證等方面。

· CAPA實(shí)施

· 數(shù)據(jù)安全性

· OOS

· 培訓(xùn)

· 變更控制

· 質(zhì)量評估

· 工藝和清潔驗(yàn)證

2. 

東營天東制藥有限公司

2015-12-09

2016-02-25

法國藥監(jiān)局

· 檢查期間共發(fā)現(xiàn)10條缺陷，其中2條關(guān)鍵缺陷，3條主要缺陷；

· 肝素粗品PCR結(jié)果顯示從批準(zhǔn)的供應(yīng)商處接收的反芻動物類DNA是偽造的；沒有證據(jù)證明復(fù)測樣品與初測樣品來自同一批次；

· 公司執(zhí)行的確保肝素粗品可追溯性的質(zhì)量體系很差，例如，沒有從屠宰場開始的追溯，在供應(yīng)商審計(jì)時(shí)也沒有進(jìn)行評估（所接收的批次缺少支持性文件）；

· 對處理OOS結(jié)果和偏差的基本GMP原則有誤解（例如，2014至2015年間接收到的7批肝素粗品效價(jià)結(jié)果為OOS，沒有進(jìn)行任何OOS調(diào)查即用于原料藥成品的生產(chǎn)）；

· 肝素粗品新供應(yīng)商的評估有缺陷：未遵守程序，沒有送貨資料，設(shè)備臺賬沒有系統(tǒng)記錄檢測，從批準(zhǔn)的供應(yīng)商處送來的樣品在取樣操作中受到污染等；

· 用于鑒別試驗(yàn)的¹H NMR圖（肝素鈉）和¹³C NMR圖（依諾肝素鈉）評估有缺陷（例如，外檢化驗(yàn)室的¹³C NMR圖中有多余的峰出現(xiàn)，沒有鑒別，也沒有調(diào)查）。

· 記錄偽造

· 追溯：供應(yīng)商

· OOS和偏差

· 供應(yīng)商評估

· 結(jié)構(gòu)確證和鑒別試驗(yàn)

3. 

湖北省宏源藥業(yè)科技股份有限公司（地址1）

2015-10-30

2016-01-20

捷克共和國

· 24條缺陷：1條關(guān)鍵缺陷，10條主要缺陷；

· 關(guān)鍵缺陷涉及公司的甲硝唑生產(chǎn)的QA體系；

· 10條主要缺陷涉及QA，文件，供應(yīng)商確認(rèn)，數(shù)據(jù)完整性，OOS，QC，電腦系統(tǒng)驗(yàn)證，變更控制

· QA

· 文件

· 供應(yīng)商確認(rèn)

· 數(shù)據(jù)完整性

· OOS

· 電腦系統(tǒng)驗(yàn)證

· 變更控制

4. 

湖北省宏源藥業(yè)科技股份有限公司（地址2）

2015-10-30

2016-01-20

捷克共和國

· 該廠審查為抽查，因?yàn)榇斯S在甲硝唑的CEP文件中作為甲硝唑中間體生產(chǎn)廠址被提到，公司在其介紹中明確說明其未遵守EU GMP；

· 5條關(guān)鍵缺陷；

· 生產(chǎn)現(xiàn)場和設(shè)備被發(fā)現(xiàn)處在損毀狀態(tài)；

· 厚厚的灰塵和產(chǎn)品顯示設(shè)施和設(shè)備均未進(jìn)行清潔，導(dǎo)致極其嚴(yán)重的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)；

· 設(shè)施設(shè)備狀態(tài)很差，說明沒有維護(hù)保養(yǎng)；

· 產(chǎn)品幾乎全都未貼標(biāo)簽；

· 看不到批生產(chǎn)記錄。

· 清潔

· 維護(hù)保養(yǎng)

· 標(biāo)簽

· 文件

5. 

成都?xì)W康醫(yī)藥股份有限公司

2015-10-28

2016-02-19

波蘭

· 21條缺陷：5條關(guān)鍵缺陷，10條重要缺陷；

· 關(guān)鍵缺陷：（QC最終產(chǎn)品檢測），地奧司明雜質(zhì)和含量計(jì)算方法不正確，沒有自制標(biāo)準(zhǔn)品的記錄，沒有確認(rèn)HPLC分析的條件；

· (計(jì)算機(jī)系統(tǒng)-文件和控制)，HPLC系統(tǒng)里的方法發(fā)生了變更，但未保留之前的方法；進(jìn)入HPLC系統(tǒng)不用登陸，而且沒有密碼，也沒有授予HPLC系統(tǒng)進(jìn)入權(quán)限的規(guī)程；沒有登記有權(quán)限進(jìn)入HPLC系統(tǒng)的人員名單；同一個(gè)計(jì)算機(jī)站有兩種不同的HPLC軟件；

· （生產(chǎn)文件），檢查期間看到的pH 測定方法不能夠支持批報(bào)告里的結(jié)果；

· （設(shè)施），進(jìn)行地奧司明粗品干燥的區(qū)域不符合干燥后從烘箱排出干燥品的條件；

· （設(shè)備確認(rèn)），一些HVAC系統(tǒng)確認(rèn)的數(shù)據(jù)被篡改；

· 主要缺陷基本發(fā)生在倉庫，生產(chǎn)文件以及生產(chǎn)區(qū)域。

· 產(chǎn)品檢測放行

· 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)-文件和控制

· 生產(chǎn)文件

· 設(shè)施

· 設(shè)備確認(rèn)

6. 

濟(jì)南金達(dá)藥化有限公司

2015-06-26

2015-07-28

意大利藥監(jiān)局

· 檢查期間共發(fā)現(xiàn)18條缺陷，其中1條關(guān)鍵缺陷，6條主要缺陷；

· 關(guān)鍵缺陷涉及一個(gè)檢察官不能進(jìn)入的，存有原料和成品的，非正式未受控存儲區(qū)域；因?yàn)殚T被移走了，并用一塊板和螺絲固定在墻上，檢查期間要求公司打開。此區(qū)域存儲的物料管理不在質(zhì)量保證體系內(nèi)，檢查員調(diào)查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的數(shù)據(jù)造假風(fēng)險(xiǎn)；

· 其中一個(gè)主要缺陷與此類似，有一個(gè)被鎖住的車庫在檢查官要求后才打開；

· 這兩種情況給出的解釋都不合理并且在檢查期間有不同的版本；

· 其余5個(gè)主要缺陷與質(zhì)量保證體系以下方面相關(guān)：培訓(xùn)、清潔驗(yàn)證、HPLC分析數(shù)據(jù)完整性破壞、微生物實(shí)驗(yàn)室、關(guān)鍵中間體合同生產(chǎn)商確認(rèn)。

· 物料管理

· 數(shù)據(jù)造假

· 培訓(xùn)

· 清潔驗(yàn)證

· 數(shù)據(jù)完整性

· 微生物實(shí)驗(yàn)室

· 供應(yīng)商

7. 

浙江海正藥業(yè)

20160604

20160919

西班牙藥監(jiān)局

· 缺陷問題表述

· · 57條缺陷：3條關(guān)鍵缺陷，17條主要缺陷；
· 沒有充分識別和降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)：人用藥與獸用藥同一棟樓，同一個(gè)區(qū)域，同一套設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)；HVAC系統(tǒng)，除塵系統(tǒng)，清潔驗(yàn)證不充分；
· Fipronil原料藥的三個(gè)中間體未在海正工廠生產(chǎn)，與工廠主文件不符；
· 在用于其他用途的倉庫中發(fā)現(xiàn)不良的文件實(shí)踐和缺陷材料管理，尤其是未受控文件，且發(fā)現(xiàn)未受控包裝材料上有可變的批號及有效期；
· 17個(gè)主要缺陷涉及制藥質(zhì)量體系，管理層職責(zé)，清潔驗(yàn)證，醫(yī)藥產(chǎn)品標(biāo)識，過濾器使用和維護(hù)，偏差，穩(wěn)定性的復(fù)測，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)審計(jì)追蹤，文件控制，原料發(fā)放，過期產(chǎn)品的處理，物料滅菌，中間體保存時(shí)間，氮?dú)夂蛪嚎s空氣檢測頻率，排氣過濾器完整性檢查，對照品，工廠主文件中不準(zhǔn)確的信息；

· 關(guān)鍵詞

· · 交叉污染
· 造假
· 文件管理

· 

·