 5月26日，隨著〔105〕和〔106〕號(hào)文的頒布，千呼萬(wàn)喚始出來(lái)的“仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作”終于開(kāi)啟大幕。經(jīng)過(guò)半年多激烈爭(zhēng)論，CFDA最終還是擯棄日本“溶出曲線法”，較為保守地采用了歐美派推崇的“生物等效性(BE)試驗(yàn)”評(píng)價(jià)手段。 塵埃落定后，這項(xiàng)工作的瓶頸就是生物等效性試驗(yàn)（BE）了：即只要“畢其功于一役——搞定BE”，其他藥學(xué)研究均不在話下。經(jīng)去年下半年臨床核查，BE試驗(yàn)沒(méi)有失敗的“潛規(guī)則”被徹底打破，且費(fèi)用瞬間暴漲數(shù)倍。現(xiàn)如今，該試驗(yàn)已成為橫亙?cè)谒幤竺媲暗囊蛔笊剑ㄊ掷镞€有去年底藥審中心下發(fā)的大量臨床批件）。于是乎，“如何提升試驗(yàn)成功率，在不造假的情形下盡可能一次性成功”頃刻間成為了行業(yè)焦點(diǎn)與熱點(diǎn)。 該問(wèn)題的解決辦法，本人早在2009年便給出答案，先做到體外溶出一致便可十拿九穩(wěn)。但時(shí)至今日依然受到部分同仁的質(zhì)疑，并進(jìn)而出現(xiàn)了目前較為流行的另一種觀點(diǎn)，采用N場(chǎng)6~9例受試者的預(yù)BE試驗(yàn)來(lái)完善和優(yōu)化仿制制劑處方與工藝。恕本人直言：具有此種專業(yè)思維的同仁充分說(shuō)明是一位“藥劑低手（做不到溶出一致）”，想移花接木，其老板/老總是個(gè)“藥劑門外漢”，任下屬揮霍公司錢財(cái)與時(shí)間。 本文旨在通過(guò)一個(gè)典型的難溶性藥物仿制制劑BE試驗(yàn)過(guò)程和一個(gè)日本再評(píng)價(jià)品種案例，讓眾人體會(huì)“何為有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件和曲線形狀”。 一段對(duì)話 三四年前，一位知名藥企研發(fā)總監(jiān)（合成專業(yè)）聽(tīng)完本人溶出度課程后，開(kāi)誠(chéng)布公地私下交流，且口氣中略帶某種不屑： 總監(jiān)：謝老師，你從日本學(xué)來(lái)的溶出度技術(shù)在我國(guó)根本沒(méi)用！一者，CDE審評(píng)老師幾乎不要求，即便要求也是輕描淡寫(xiě)，我們企業(yè)走走形式、糊弄糊弄即可。他們只要求“無(wú)窮無(wú)盡的雜質(zhì)研究”，所以“溶出不是高科技，雜質(zhì)才是（看來(lái)是“誰(shuí)有權(quán)誰(shuí)才是高科技”，因?yàn)椤靶「觳矓Q不過(guò)大腿”，呵呵~~）；二者，BE試驗(yàn)沒(méi)有失敗的，你也懂的…… 本人：是的，我都知道。時(shí)間會(huì)證明一切的，讓我們拭目以待—— 這些雜質(zhì)都摳沒(méi)了的國(guó)產(chǎn)仿制藥臨床表現(xiàn)。 半年前，總監(jiān)發(fā)來(lái)郵件： 總監(jiān)：謝老師，我們按照你說(shuō)的，某難溶性藥物制劑，API為非pH值依賴型，做到4條溶出曲線均與原研制劑一致后去做預(yù)EB試驗(yàn)失敗了，你的理論不好使！ 本人：請(qǐng)您把溶出度試驗(yàn)參數(shù)與結(jié)果發(fā)給我。 （閱后） 本人總監(jiān)：因?yàn)檫M(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)均采用了該條件。 本人：在該試驗(yàn)條件下，原研藥20min就已85%以上，說(shuō)明試驗(yàn)條件沒(méi)有區(qū)分力。您沒(méi)看過(guò)本人寫(xiě)的“發(fā)達(dá)國(guó)家向非發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)射的3枚煙霧彈”文章嗎？ 總監(jiān)：沒(méi)看，太忙了。難道公開(kāi)的這些試驗(yàn)參數(shù)是假的？ 本人：是的，“老外不是二傻子，世界沒(méi)有活雷鋒”。請(qǐng)重新研究：轉(zhuǎn)速不變，降低SDS濃度，找到原研藥在45~120min達(dá)到85%的試驗(yàn)條件。 （1周后） 總監(jiān)：謝老師，找到了，原研藥在0.1%SDS時(shí)如您所述的溶出曲線形狀，且批內(nèi)/批間精密度良好（小數(shù)點(diǎn)倒了一下，真是讓人浮想聯(lián)翩，呵呵~~）。 本人：請(qǐng)?jiān)谠摋l件下測(cè)定您的仿制制劑多條特征溶出曲線。 ?。?天后） 總監(jiān)：謝老師，測(cè)了，溶出行為不一致，仿制藥快于原研藥，且與預(yù)BE試驗(yàn)失敗結(jié)果相輔。 本人：請(qǐng)繼續(xù)完善處方與工藝，在0.1%SDS條件下做到4條曲線均與原研藥一致后再去做預(yù)BE試驗(yàn)，我保證您成功。 （近期來(lái)電） 總監(jiān)：謝老師，預(yù)EB試驗(yàn)成功了。您的指導(dǎo)非常正確，衷心致謝！ 本人：看來(lái)還是“紙上談兵終覺(jué)淺，認(rèn)清本質(zhì)要躬行”。 一個(gè)日本再評(píng)價(jià)案例 查詢?nèi)毡舅幤穼徳u(píng)中心（2004年4月成立，簡(jiǎn)稱PMDA）網(wǎng)站，日本東和薬品株式會(huì)社對(duì)“難溶性藥物——尼群地平片（10mg）開(kāi)展藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”的具體情形如下：1997年12月18日取得批準(zhǔn)文號(hào)、1998年7月10日開(kāi)始上市銷售；該品種2000年1月國(guó)家啟動(dòng)“再評(píng)價(jià)”。經(jīng)對(duì)參比制劑（田辺三菱制藥株式會(huì)社）多條溶出曲線的剖析，確定試驗(yàn)條件為： 100rpm+0.15%吐溫-80（表面活性劑濃度的確定絕非采用漏槽條件推算，而是不斷嘗試摸索），蓋因此條件下120min達(dá)85%以上，此時(shí)的溶出曲線最具區(qū)分力，4條曲線分別如下：  我們可設(shè)想一下該產(chǎn)品“二次開(kāi)發(fā)”的難度：仿制藥企業(yè)為達(dá)到未來(lái)大生產(chǎn)批批樣品的片片、以上4條溶出曲線均與參比制劑一致，需在工業(yè)藥劑學(xué)上刻苦鉆研、精益求精，這也正體現(xiàn)了目前我國(guó)家層面極力倡導(dǎo)的“工匠精神”，讓我們更加深切地體會(huì)到溶出度試驗(yàn)所能起到的“四兩撥千斤，牽一發(fā)而動(dòng)全身”之作用。做到以上一致后去做BE試驗(yàn)，開(kāi)句玩笑，想不通過(guò)都難，呵呵~~ 由此回想起本人13年前在日本國(guó)家藥品檢驗(yàn)所進(jìn)修期間，導(dǎo)師帶我對(duì)市場(chǎng)上銷售的該品種進(jìn)行了質(zhì)量抽查：購(gòu)買來(lái)各企業(yè)產(chǎn)品，按照《橙皮書(shū)》中收載的試驗(yàn)法測(cè)定多條溶出曲線，隨后觀其是否與《橙皮書(shū)》中收載的參比制劑多條溶出曲線一致。 這樣的一個(gè)監(jiān)管要求——藥檢所抽查多條溶出曲線，就如同一個(gè)“緊箍咒”，迫使企業(yè)進(jìn)行深入全面的工業(yè)藥劑學(xué)研究，從而確保未來(lái)生產(chǎn)的批批樣品的片片質(zhì)量均一穩(wěn)定，此舉真可謂一針見(jiàn)血、切中要害。 難溶性藥物制劑的關(guān)鍵性溶出曲線形狀已揭示。最后，祝各位在進(jìn)行此類制劑的BE試驗(yàn)時(shí)均能一次性獲得成功！  謝沐風(fēng)簡(jiǎn)歷 1990~1995年，五年制日語(yǔ)藥學(xué)本科； 1995~1998年藥物分析專業(yè)碩士； 1998年至今在上海市食品藥品檢驗(yàn)所工作。 2003.8 ~ 2004.2赴日本厚生省國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部進(jìn)修學(xué)習(xí)，師從《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》兩位核心專家——小嶋茂雄老師（時(shí)任藥品部部長(zhǎng)）和青柳伸男老師（時(shí)任第一室室長(zhǎng)）全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了該項(xiàng)工程，回國(guó)后始終致力于國(guó)產(chǎn)仿制藥的品質(zhì)提升。 |
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