LHD-PH的發(fā)病率和死亡率高，左心功能不全是肺動(dòng)脈高壓最常見(jiàn)的原因，在慢性心衰的患者中肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率高并且隨著疾病的嚴(yán)重程度逐漸增高（NYHA心功能分級(jí)）。單純的心臟舒張功能不全的PH（HFpEF）的發(fā)病率為50-80%，其原因常為高血壓繼發(fā)，而左心收縮功能不全的PH（HFrEF）發(fā)病率超過(guò)60%，其原因常為冠心病和擴(kuò)張性心肌病。在瓣膜性心臟病患者中，PH的發(fā)病率隨著瓣膜損害的嚴(yán)重程度逐漸增加，據(jù)報(bào)道嚴(yán)重左心瓣膜損害的患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率為100%。

慢性心衰一旦出現(xiàn)PH提示預(yù)后不良，一項(xiàng)回顧性研究顯示RVSP每增加5mmHg，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6%。

LHD-PH的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，包括被動(dòng)和主動(dòng)因素，見(jiàn)表2。在所有LHD-PH中都存在因?yàn)樽笫页溆瘔毫υ龈弑粍?dòng)傳導(dǎo)至肺靜脈導(dǎo)致的肺毛細(xì)血管前后壓力成比例增加，單純的被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓跨肺壓差正常（TPG≤12mmHg），組織學(xué)可觀察到肺靜脈增厚和擴(kuò)張，肺毛細(xì)血管擴(kuò)張，間質(zhì)水腫，肺泡出血。這些患者行急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)（NO，前列腺素E等）通常是可逆的，對(duì)血管擴(kuò)張劑治療反應(yīng)較好。

某些患者體內(nèi)存在一些主動(dòng)因素導(dǎo)致心肺“比例失調(diào)”，如肺靜脈牽張受體與肺血管床反饋失調(diào)，血管舒張物質(zhì)（NO）減少，收縮物質(zhì)（ET）增加使肺血管主動(dòng)收縮，最終使mPAP不成比例的升高并超過(guò)左心壓力，導(dǎo)致TPG>12mmHg及PVR增加，稱為主動(dòng)性或反應(yīng)性PH。隨著時(shí)間推移，在血管增生物質(zhì)（如血管緊張素II，內(nèi)皮素I，低氧等）的持續(xù)激活下，肺動(dòng)脈血管壁會(huì)發(fā)生慢性結(jié)構(gòu)性改變稱為肺血管重構(gòu)（較PAH輕微），組織學(xué)可觀察到血管壁內(nèi)皮細(xì)胞增殖，彈力纖維異常，內(nèi)膜纖維化，基質(zhì)增生，肺血管管腔狹窄等，這種情況下，血管壁變得僵硬對(duì)血管擴(kuò)張劑反應(yīng)降低。

肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步發(fā)展會(huì)影響右心室的壓力，比如升高的PAP和右心室肥厚相伴隨，導(dǎo)致右心室功能不全。對(duì)終末期的雙心室心衰，由于右心輸出量降低，PAP可能會(huì)降低而PVR顯著升高，右心舒張功能不全繼發(fā)三尖瓣反流導(dǎo)致高死亡率。

4.1癥狀和體征

肺動(dòng)脈高壓通常被潛在的左心系統(tǒng)疾病的癥狀所掩蓋，故診斷往往被延遲。LHD-PH患者的既往史中常包括結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄐ募」Ｈ?，心肌病等），其他好發(fā)因素包括高齡，肥胖，慢性阻塞性肺疾病，高血壓，糖尿病，房顫，冠心病及代謝性疾病，患者早期通常無(wú)癥狀，僅在劇烈活動(dòng)后感呼吸困難，隨后逐漸出現(xiàn)疲勞、無(wú)力、暈厥、胸痛、心悸、下肢水腫、輕度咯血、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸等。體征包括肺動(dòng)脈高壓的患者由于肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉延遲，引起第二心音亢進(jìn)及固定分裂，奔馬律，部分患者出現(xiàn)胸骨左緣三尖瓣關(guān)閉不全的收縮期反流性雜音，肺動(dòng)脈瓣相對(duì)狹窄的收縮期雜音及舒張期Gram-stell雜音，而右心衰的典型體征（外周水腫，頸靜脈怒張，肝頸靜脈回流征陽(yáng)性）通常較晚才發(fā)現(xiàn)。

4.2  輔助檢查

4.2.1 右心導(dǎo)管

LHD-PH的確診有賴于右心導(dǎo)管測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（mPAP，PCWP，TPG等）（表2）,特別是對(duì)臨床干預(yù)及外科心臟手術(shù)（二尖瓣換瓣手術(shù)，心臟移植）有重要的指導(dǎo)意義，但右心導(dǎo)管作為一種有創(chuàng)的侵入性操作在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性。需要注意的是，給予利尿劑時(shí)，PCWP及LVEDP可假性正常，給予血管擴(kuò)張劑（如硝普鈉）時(shí)，PVR可降低。

通常說(shuō)來(lái)，單純被動(dòng)性的肺動(dòng)脈高壓的患者行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)可逆的，試劑包括一氧化氮，硝基氫氰酸鹽，磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，前列腺素類(lèi)和其他血管擴(kuò)張劑，而失比例的肺動(dòng)脈高壓患者則無(wú)反應(yīng)，血管反應(yīng)性試驗(yàn)常被推薦用于心臟移植的患者。

在診斷左心舒張功能不全時(shí)，血管容量擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)（0.9% NaCl 500-1000ml 超過(guò)5-10分鐘）或心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)通過(guò)增加液體或運(yùn)動(dòng)負(fù)荷可能會(huì)暴露潛在的左心功能不全。但該試驗(yàn)需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。

4.2.2  經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖   

心臟彩超是臨床常用非侵入性檢查，它不僅能提供心臟結(jié)構(gòu)和功能的信息，而且持續(xù)性血流多普勒（CW）可以評(píng)估肺動(dòng)脈收縮壓（PASP），其原理是依據(jù)伯努利方程及右房室壓力階差估算得到（PASP=4× Vmax²+RAP，Vmax是三尖瓣反流的最大流速，RAP是右房壓），當(dāng)不存在下腔靜脈增寬時(shí)，右房壓力一般取5-10mmHg，如果估算PASP介于35-45mmHg時(shí)，肺動(dòng)脈高壓為輕度，如果PASP介于46-60mmHg時(shí)，肺動(dòng)脈高壓為中度，如果PASP>60mmHg為重度肺動(dòng)脈高壓。但是由于右房壓是采用經(jīng)驗(yàn)值和血流頻譜信號(hào)的不準(zhǔn)確性，這種方法存在假陽(yáng)性及假陰性的誤差，造成超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管的結(jié)果不一致。

心臟彩超可通過(guò)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提示HFrEF，但HFpEF較難診斷，需要結(jié)合相關(guān)危險(xiǎn)因素，心臟結(jié)構(gòu)性改變，左室充盈壓增高等等提示，后者是通過(guò)組織多普勒測(cè)量舒張?jiān)缙诙獍臧昴ぱ魉俣龋‥）與組織運(yùn)動(dòng)速度（E’）的比值（E/E’）反映，如果E/E’>15，左室充盈壓升高，如果E/E’<><><15，左室充盈壓的準(zhǔn)確評(píng)估仍須使用左心導(dǎo)管>。

4.2.3 生物標(biāo)志物 

腦利鈉素（BNP）或N-末端前BNP是心房和心室壁擴(kuò)張后反應(yīng)性釋放的，在心衰患者中血清BNP濃度升高和預(yù)后不良相關(guān)。但是，非左心疾病所致的肺動(dòng)脈高壓疾病中仍有BNP濃度的升高，另外，正常的BNP值也不能完全排除PH，因此對(duì)LHD-PH預(yù)后的評(píng)價(jià)價(jià)值不大。

4.2.4 其他   

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）可能對(duì)早期或者運(yùn)動(dòng)所致的肺動(dòng)脈高壓有用，這些患者有潛在的左心疾病。但是，通常患者不能完成CPET，而用六分鐘步行距離測(cè)試（6MWT）替代，6MWT是預(yù)后不良的標(biāo)志。

5.1 一般治療

PH-LHD的治療主要是針對(duì)原發(fā)的左心疾病及其相應(yīng)的并發(fā)癥，降低左室充盈壓，雖然肺動(dòng)脈高壓是PH-LHD的預(yù)后因子，但未證實(shí)是治療靶點(diǎn)，所以，PH-LHD并沒(méi)有有效的特異性治療，治療目標(biāo)包括1）缺氧及功能的改善；2）發(fā)病率和死亡率的降低；3）心臟移植和機(jī)械輔助循環(huán)前的成功過(guò)渡。

5.1.1糾正原發(fā)病   

治療心功能不全（如利尿劑，ACEI，β受體阻滯劑，硝酸酯類(lèi)，利鈉肽，正性肌力藥物和左室輔助裝置，心臟同步化治療）可降低心室充盈壓從而降低肺動(dòng)脈壓力。另外，瓣膜置換手術(shù)，心臟移植亦可降低左室充盈壓，但是以上的獲益只維持?jǐn)?shù)周或數(shù)月，同時(shí)不能解決肺動(dòng)脈血管重構(gòu)的問(wèn)題。

5.1.2氧氣吸入

吸氧能逆轉(zhuǎn)靜息時(shí)的低氧血癥，降低肺動(dòng)脈高壓的患者的肺血管阻力，但沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)支持長(zhǎng)期補(bǔ)充氧氣對(duì)LHD-PH有效，而治療伴隨癥狀（包括肺血栓和睡眠阻塞暫停綜合征）也很重要。

5.2肺動(dòng)脈高壓的特異性治療

5.2.1 一氧化氮和前列環(huán)素治療  

 一氧化氮（NO）作為有效的肺血管擴(kuò)張劑能改善肺的血流動(dòng)力學(xué)，但在中重度左心衰的患者中，吸入性NO能降低肺血管阻力，但不能降低肺動(dòng)脈壓力，而且可通過(guò)肺靜脈回流充盈左心室增加急性肺水腫的危險(xiǎn)，故吸入性NO并不推薦使用于LHD-PH，僅在心肺移植前的肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)和過(guò)渡期，瓣膜置換術(shù)的圍手術(shù)期，左室輔助裝置患者預(yù)防和治療右心衰適當(dāng)選用。

理論上，前列環(huán)素能擴(kuò)張肺血管，但在一項(xiàng)大型的Flolan臨床試驗(yàn)（FIRST試驗(yàn)）中并未顯示出獲益而不良事件增加，該試驗(yàn)納入了471例心衰（NYHA III-IV），EF<25%的患者，靜脈給予低劑量的依前列腺素（4ng>。

5.2.2 內(nèi)皮素-1受體拮抗劑（ERAs，Enodothelin receptor antagonists）

慢性心衰會(huì)激活內(nèi)皮素系統(tǒng)升高肺血管阻力，研究發(fā)現(xiàn)血漿ET-1水平升高和左心疾病的發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。ET-1的受體有2個(gè)亞基（ET_A和ET_B ），ET_A調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮和增殖，ET_B受體調(diào)節(jié)NO和前列環(huán)素介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張，在心衰患者中ET_A上調(diào)，ET_B下調(diào)。但一系列研究并沒(méi)有證實(shí)使用ETRA_S在LHD-PH患者中獲益，相反不良事件發(fā)生率增加。研究中的大部分陰性結(jié)果和急性研究中的陽(yáng)性結(jié)果很難協(xié)調(diào)，因此，由于血流動(dòng)力學(xué)的改善和生存率的提高缺乏內(nèi)在聯(lián)系，ETRA_S并不推薦于LHD-PH治療。 

5.2.3 磷酸二酯酶-3（PDE-3）拮抗劑

PDE-3拮抗劑能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP來(lái)增加心肌收縮力，這些藥物能直接擴(kuò)張肺血管和循環(huán)系統(tǒng)，常見(jiàn)的藥物有米力農(nóng)，Givertz等發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)對(duì)重癥HF及LHD-PH患者有急性血流動(dòng)力學(xué)的改善，比如10分鐘內(nèi)降低PVR，升高充盈壓等。雖然米力農(nóng)作為正性肌力藥物應(yīng)用于慢性終末期心衰患者，但靜脈使用米力農(nóng)會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性低血壓和心律失常。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（PROMISE）隨機(jī)納入1088例NYHA III或IV級(jí)患者，口服給予40mg qd的米力農(nóng)和安慰劑，米力農(nóng)能增加28%的全因死亡率（95%CI，1%-61%，p=0.016），而且與不良事件（再入院，低血壓，暈厥）相關(guān)。因此并不推薦心衰患者長(zhǎng)期使用這些藥物。

5.2.4 磷酸二酯酶-5（PDE-5）拮抗劑

磷酸二酯酶（主要是PDE-5）能降解cGMP從而阻斷cGMP介導(dǎo)的NO依賴的肺動(dòng)脈擴(kuò)張，在肺動(dòng)脈高壓中PDE-5被上調(diào)，而PDE-5拮抗劑（如西地那非）能擴(kuò)張肺動(dòng)脈，增加血管平滑肌細(xì)胞的抗增殖反應(yīng)，提供缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。

在肺動(dòng)脈高壓的患者中，西地那非增加6分鐘步行試驗(yàn)距離（6MWT），改善12周的肺血流動(dòng)力學(xué)，達(dá)到12個(gè)月持續(xù)性的臨床獲益。在慢性心衰中，西地那非能迅速降低PVR和肺動(dòng)脈血管壓，相關(guān)研究顯示西地那非能改善心臟移植手術(shù)后的肺動(dòng)脈高壓及右心功能不全癥狀，提高心輸出量并且不帶來(lái)系統(tǒng)性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，西地那非能改善HFrEF患者的癥狀，但對(duì)于LHD-PH的患者的效果還有待更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)，特別是對(duì)左心功能不全繼發(fā)比例失調(diào)的肺動(dòng)脈高壓及HFpEF的患者。

左心衰是肺動(dòng)脈高壓的常見(jiàn)原因，其發(fā)病率和死亡率高，病理機(jī)制復(fù)雜，包含被動(dòng)和主動(dòng)因素。左室舒張功能不全導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓可能很難診斷，可結(jié)合心臟彩超和右心導(dǎo)管診斷。管理與治療肺動(dòng)脈高壓患者的重點(diǎn)在于治療原發(fā)的左心疾病及其相應(yīng)的并發(fā)癥。目前沒(méi)有證據(jù)支持特異性的抗肺動(dòng)脈高壓藥物的有效性，但有研究顯示PDE-5抑制劑可能有降低肺動(dòng)脈高壓的作用，但其安全性和有效性有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的評(píng)估。