醫(yī)學研究證明，從蛇足石杉中提取的石杉堿甲等生物堿可用來治療老年性癡呆癥。但目前，野生蛇足石杉已近絕跡，加上難以人工大規(guī)模種植，可持續(xù)利用的蛇足石杉資源瀕臨枯竭。國外20多個研究機構(gòu)對人工化學合成替代從植物中提取石杉堿甲原料藥進行了技術(shù)攻關(guān)，但均未獲得突破。
 
　　邯鄲溫康藥物中間體研發(fā)有限公司副董事長楊家德博士此前一直從事石杉堿甲原料藥的化工工藝研發(fā)。2010年，他在邯鄲經(jīng)濟開發(fā)區(qū)合作興建溫康藥物中間體項目，專業(yè)從事原料藥、藥物中間體及制劑的研發(fā)生產(chǎn)，并對石杉堿甲原料藥的合成工藝展開進一步研究和改進。

　　經(jīng)過楊家德及其團隊的不懈努力，今年4月，石杉堿甲人工合成技術(shù)這一世界性難題被攻破，該團隊在國際上首次建成了石杉堿甲化學合成100千克/年中試裝置，工藝成熟，運行穩(wěn)定，生產(chǎn)成本較傳統(tǒng)天然提取成本有較大降低，從根本上解決了植物提取石杉堿甲原料面臨的資源枯竭難題。預計2015年，溫康公司石杉堿甲的年產(chǎn)量將達到200千克，占全球市場需求的60%以上，可實現(xiàn)產(chǎn)值4億元。

結(jié)構(gòu)式	物理化學性質(zhì)
	常用名	石杉堿甲	英文名	(5R,9R,11E)-5-amino-11-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methanocycloocta[b]pyridin-2(1H)-one
	CAS號	120786-18-7	分子量	242.31600
	密度	N/A	沸點	N/A
	分子式	C15H18N2O	熔點	N/A

石杉堿甲的臨床應用
 石杉堿甲(h u p e r z i n e A)是從中國民間草藥蛇足石杉(H u p e r z i aserrata)中提取分離到的一種倍半萜新型生物堿，藥理研究表明它是一種天然的高效、高選擇性、可逆的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有作用時間長、口服生物利用度高、易通過血腦屏障、不良反應低等特點[1]。石杉堿甲在國內(nèi)臨床廣泛用于治療阿爾采末病，且證實對早、中期病人有確切的對癥治療效果。隨著臨床應用與研究的深入，發(fā)現(xiàn)石杉堿甲對血管性癡呆、智力低下以及精神分裂癥等其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認知障礙均有一定的治療作用，本文就石杉堿甲在國內(nèi)的臨床應用研究進展作一綜述。

        1 治療阿爾采末病
        阿爾采末病(Alzheimer's disease，AD，又稱早老性癡呆)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)主要為進行性記憶和認知功能的缺損。研究證實A D患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿水平降低，據(jù)此提出膽堿能補償治療策略。李雯妮等[2]用石杉堿甲片治療輕中度AD患者，方法是治療組與對照組在0周分別作MMSE檢查。治療組給予石杉堿甲150μg，2次／d，對照組給予安慰劑每次3片，2次／d。治療6周及12周后再次做MMSE檢查。結(jié)果：治療組MMSE評分治療6周和12周后，與治療前相比有顯著差異(P<0.01，P<0.05)；對照組MMSE評分12周后與治療前相比較明顯下降(P<0.05)。治療組6周及12周后，M M S E評分明顯高于對照組(P<0.05)。張明廉等[3]觀察了石杉堿甲治療AD的療效和安全性。治療組給予石杉堿甲起始劑量0.1 mg，口服，分3次，每間隔4周增加劑量至每日0.3 mg，最高劑量每日0.3 mg，口服，分3次。對照組僅使用丹參片，療程均為24周。結(jié)果：治療組18周起認知記憶功能，24周起日常生活功能改善明顯，與對照組比較有顯著差異(P<0.01和P<0.05)。石杉堿甲聯(lián)用其它藥物治療AD不僅有較好的短期療效，而且長期療效也好于單用石杉堿甲方案。李寧等[4]選擇60例A D患者，隨機分為單用石杉堿甲組和聯(lián)合用藥組，兩組患者均口服石杉堿甲片，1周內(nèi)加量至0.1m g／次，2次/d。聯(lián)合用藥組患者加服腦復康、腸溶阿司匹林以及銀杏葉制劑。療程均為24周。在治療前、治療6、12和24 周末時分別進行MMSE評分和臨床療效評定。結(jié)果兩組在治療6 周和12周末時的M M S E評分和臨床療效評定均無明顯差異，但聯(lián)合用藥組在24 周末時的療效顯著優(yōu)于單用石杉堿甲組。
        2　治療血管性癡呆
        血管性癡呆(vascular dementia，VD)由一系列腦血管因素引起腦組織損害而產(chǎn)生的癡呆綜合征。許志強等[5]用石杉堿甲治療輕、中度血管性癡呆，方法：78例輕、中度V D患者隨機分為兩組。石杉堿甲組給予石杉堿甲0.1m g，2次/d，口服，對照組給予維生素C100m g，2次/d，口服。兩組總療程為12周。采用簡易精神狀態(tài)檢查表(M M S E)、臨床癡呆程度量表(C D R)和日常生活能力量表(A D L)作為評價指標。結(jié)果：石杉堿甲治療12周后MMSE、CDR及ADL分數(shù)分別較對照組和治療前明顯改善(p<0.01)。
        余詠紅[6]采用丁咯地爾聯(lián)合石杉堿甲治療血管性癡呆患者32例，方法：治療組除基礎(chǔ)用藥外加鹽酸丁咯地爾片0.15g，2次／d，石杉堿甲片，0.15 m g，2次 /d。對照組在基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上加用吡拉西坦片0.8g，3 次／d，連續(xù)服用8 周。結(jié)果兩組治療后MMSE和ADL評分均較治療前明顯改善(P<0.01)，且治療組較對照組改善更明顯(P<0.05)。治療組顯效率及總有效率均較對照組明顯增加(P<0.05)，治療組總有效率87.50%，對照組68.75%。
        3 治療輕度認知損傷
        輕度認知損傷(mild cognitive impairment，MCI)是指相對于年齡和教育程度的認知異常，但尚不足以診斷癡呆的一種認知狀態(tài)，其中有較突出的記憶功能損害的亞型被稱為遺忘型M C I。程熙等[7]采用石杉堿甲對MCl患者進行干預治療。方法是47例MCl患者隨機分成治療組和對照組，兩組均維持既往基礎(chǔ)用藥。治療組在此基礎(chǔ)上每日口服石杉堿甲0.2m g，連續(xù)12周。兩組患者用藥前后均行簡易精神狀態(tài)檢查量表(M M S E)評定認知功能狀況，并進行P300檢查。結(jié)果治療后治療組M M S E評分提高，與對照組相比差異有顯著意義(均P<0.05)；治療組P300潛伏期縮短，同對照組相比有顯著意義(P<0.05)。王煒等報道[8]，遺忘型MCI病人經(jīng)石杉堿甲(.2 mg/d_)治療12周后，自由回憶正確率和再認正確率的變化幅度較對照組有顯著改善。
        4 治療精神分裂癥患者記憶障礙
        精神分裂癥病人在發(fā)病期普遍存在記憶障礙。黃長煌等[9]選擇96例精神分裂癥患者，隨機分成單用氯氮平治療組(48例)和氯氮平聯(lián)用石杉堿甲治療組(48例)，療程8周。在治療前及治療第2、4和8周末時分別以韋氏記憶量表修訂版(WM S R C)測評記憶功能，并以陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評定療效。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療4周后的記憶功能即有顯著改善，而氯氮平組沒有明顯變化；治療8周后，聯(lián)合治療組的記憶商總分與氯氮平組比較有非常顯著差異。聯(lián)合治療組的顯效率顯著高于氯氮平組，提示石杉堿甲有助于提高精神分裂癥患者的記憶功能，改善認知障礙。
        5 治療帕金森病患者記憶障礙
        竇志杰等[10]應用石杉堿甲治療帕金森病(P D)患者的記憶障礙，方法：將68例患者隨機分為石杉堿甲組和吡拉西坦組，所有患者在常規(guī)應用多巴絲肼治療運動障礙的基礎(chǔ)上，石杉堿甲組口服石杉堿甲100μg，2次/d；吡拉西坦組口服吡拉西坦0.8g，3次/d，共8周。在治療期間停用血管擴張劑和腦細胞賦活劑。石杉堿甲組與吡拉西坦組在治療前后進行記憶測試。結(jié)果治療8周后，石杉堿甲組與吡拉西坦組用藥前后自身比較，M Q分數(shù)和總分差異均有顯著性差異(P<0.05)。治療后石杉堿甲組與吡拉西坦組比較，在改善總分和M Q分數(shù)的有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。石杉堿甲組治療后優(yōu)良率為62.36％高于吡拉西坦組的30.28％(P<0.05)。
        6 治療手術(shù)后認知功能障礙
        裘衛(wèi)東等[11]研究了石杉堿甲對老年患者腹部手術(shù)后認知功能障礙的影響。方法：治療組50例麻醉前靜脈注射石杉堿甲注射液0.2m g，對照組50例注射等容量的生理氯化鈉溶液。觀察兩組患者術(shù)前、術(shù)后8、12、24h、術(shù)后1周的認知功能，采用簡易智能狀態(tài)檢查法(M M S E)測試。結(jié)果兩組患者術(shù)前MMS E評分無顯著差異；與術(shù)前比較，對照組術(shù)后各時間點的MMS E評分均下降(P<0.05)，治療組于術(shù)后l、12、24h下降(P<0.05)，但術(shù)后1周與術(shù)前無顯著差異(P>0．05)；兩組間比較治療組術(shù)后各時點的MMSE評分均高于對照組(P<0.05)。術(shù)后認知功能障礙和術(shù)后譫妄的發(fā)生率治療組明顯低于對照組(P<0.05)。蘇醒時間兩組間無顯著性差異(P>0.05)。圍術(shù)期應用石杉堿甲注射液可減少老年患者全麻術(shù)后認知功能的損害，降低術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生。
        7　治療抑郁癥患者認知功能障礙
        抑郁癥患者普遍存在認知功能減退和生活質(zhì)量下降。高玉峰等[12]探討了在使用抗抑郁藥物治療抑郁癥的同時聯(lián)用石杉堿甲對抑郁癥患者認知功能和生活質(zhì)量的影響。方法：將100例抑郁癥患者隨機分為研究組(石杉堿甲聯(lián)用氟兩汀治療)和治療組(單用氟西汀治療)共治療6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組的周CST的總測驗次數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)和隨機錯誤數(shù)分值均下降，正確次數(shù)、完成分類數(shù)和WHO QOL-100分值提高，與治療前以及治療組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，提示石杉堿甲能有效改善抑郁癥認知功能，從而提高生活質(zhì)量。
        8　治療卒中后假性球麻痹
        針對假性球麻痹目前尚缺乏特殊治療方法。秦金堂等[13]報道38例卒中后假性球麻痹病人服用石杉堿甲(0.15～0.3 mg/d)4 周后，顱神經(jīng)損害等癥狀明顯改善，有效率達84.2％，優(yōu)于常規(guī)治療對照組，推測其治療作用可能與石杉堿甲的擬膽堿作用有關(guān)。
        9　治療酒依賴所致認知功能障礙
        酒精為嗜神經(jīng)物質(zhì)，可引起腦細胞脫水變性甚至壞死萎縮，導致認知功能下降。馬闖勝等[14]報道石杉堿甲(0.1～0.3m g/d)能有效提高酒依賴者的認知功能，服藥2～3周后即有較好治療效果，優(yōu)于吡拉西坦(0.4～1.2 g/d)治療組。
        小結(jié)
        石杉堿甲一種天然的高效、高選擇性、可逆的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾采末病、血管性癡呆、輕度認知功能障礙、精神分裂癥患者記憶障礙、帕金森病患者記憶障礙、手術(shù)后認知功能障礙、抑郁癥患者認知功能障礙等?？傊級A甲具有多種臨床用途，表現(xiàn)出較好的臨床療效，具有廣闊的臨床應用前景。