2016年8月20日，中國食品藥品檢定研究院副院長、一致性評價辦公室副主任張志軍出席“中國醫(yī)藥企業(yè)管理協會、中國醫(yī)藥非處方藥協會副會長聯席會暨中國醫(yī)藥50人論壇”期間透露，對于在仿制藥一致性評價工作中企業(yè)普遍關注的問題，CFDA近期已經歸納了約35條問題，不久將會對這些“難題”進行公開說明。

“企業(yè)有憂慮，省局有顧慮”。論壇中，張志軍副院長表示，盡管目前仿制藥一致性評價工作正在穩(wěn)步推進，但仍然面臨著時間緊、任務重的現實困境，其中對于2018年前必須完成289個基本藥物口服固體制劑品種一致性評價的要求更是壓力不小。

首先便體現在參比制劑的“兩難問題”上，即選擇難、獲得難?！斑^去國外的研究所搞出一個東西，賣給若干個企業(yè)，所以企業(yè)只能生產，但不知道源頭是怎么回事，也不知道仿的是誰，這是‘沒有根’ ”。張志軍坦言，目前289個品種中能找到參比制劑的本身數量就不多，而即便是找到參比制劑，也很難通過正常途徑獲得，大部分企業(yè)還是通過中介，甚至是朋友代開處方的方式來獲得，部分參比制劑還出現了價格“水漲船高”的情況。

其次作為仿制藥一致性評價工作中的重要一環(huán)，能夠開展BE實驗的臨床試驗機構資源嚴重不足。一方面，很多醫(yī)療機構認為BE試驗學術意義不高，也不愿意為其承擔試驗風險，因此參與BE試驗的意愿不強；另一方面，部分醫(yī)療機構本身科研水平不足以支撐其開展仿制藥一致性評價工作。盡管在一致性評價的相關政策文件中沒有具體標明，但實際上一致性評價對于藥學研究的要求不亞于二次開發(fā)，這一點從申報材料的要求中便可以看出。

而就在諸多企業(yè)仿制藥一致性評價工作已開展得如火如荼之時，仍有一部分企業(yè)還在按兵不動。張志軍表示，持觀望態(tài)度的大多屬中小型企業(yè)，他們技術儲備與實現一致性評價的能力不夠，對于一致性開展的決心和信心也不足。但毫無疑問的是，國家對于開展仿制藥一致性評價工作的決心是勢在必行，關于一致性評價這種十分專業(yè)性的工作文件由國務院辦公廳發(fā)布本身就是一個信號，這在整個藥品監(jiān)管的歷史上都是罕見的。

與此同時，參加論壇的60余家企業(yè)，也紛紛“吐槽”了自己在進行一致性評價工作中遇到的實際問題。

問題一：改劑型、改規(guī)格的產品應如何選參比制劑

迄今為止，CFDA發(fā)布的一致性評價相關指導原則中，仍沒有針對改劑型、改規(guī)格的仿制藥質量一致性評價實施細則，這讓很多企業(yè)困惑不已。

信立泰副總裁顏杰在論壇中介紹，2000年，信立泰根據抗血小板聚集實驗、臨床試驗，在賽諾菲1998年在歐美上市的75mg氯吡格雷片的基礎上，獨家上市了25mg的規(guī)格，而賽諾菲是直到2006年才在日本上市了25mg規(guī)格。那么對于信立泰來說，自己投入大量力氣研發(fā)，且最早上市，有著充分安全、有效性數據的”規(guī)格原研“是否也可以作為參比試劑？

第一三共也面臨著類似的問題，即原研地產化的藥品應如何選擇參比制劑。最初第一三共在日本上市了某種原研藥10mg的規(guī)格，而施貴寶則在此基礎上開發(fā)了40mg的新規(guī)格并在美國成功上市，而當第一三共在國內上市的40mg規(guī)格要做一致性評價時，問題就出現了：到底應該選第一三共原研的10mg規(guī)格作為參比制劑，還是選擇施貴寶40mg的仿制藥作為參比制劑？

論壇中有專家指出，如果按照“規(guī)格對規(guī)格”的方法，無疑應選擇施貴寶的產品作為參比制劑。盡管施貴寶是在第一三共的基礎上做的研發(fā)，但其實該規(guī)格的首家上市，且有充分的安全性、有效性臨床證明。對此第一三共上海工廠劉蓉梅則表示很無奈，本來施貴寶就是仿制第一三共的產品，而現在第一三共又不得不去仿制施貴寶，“無疑這樣會存在變異疊加的問題”。

這種問題幾乎已經是國內制藥企業(yè)在面臨參比制劑選擇時遇到的共性問題，除去規(guī)格不同之外，國內改酸根、改堿基、改劑型的藥物比比皆是，浙江醫(yī)藥副董事長陳丁寬表示，自家有很多產品，是將口服劑改為了獨家的注射劑，因此現在就不知道應該如何選擇參比制劑。

問題二：不同的參比制劑應該如何選擇？

根據總局2016年第61號文《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》，選擇參比制劑時首先應選擇國內上市原研藥品，若選擇原研地產化藥品作為參比制劑，則需首先證明與原研藥品一致；其次應選用國內上市國際公認的同種藥品，最后選擇歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。

然而在企業(yè)的實際操作中，經常會面臨幾種參比制劑無法選擇，甚至是不同的參比制劑之間也存在很大差異的問題。康刻爾藥業(yè)總經理陳永芳介紹，康刻爾需要做一致性評價的藥品通過前兩種途徑均無法找到參比制劑，最終在選擇了兩款在歐盟上市的產品作為參比制劑進行對照。

然而在試驗中康刻爾發(fā)現，無論怎樣做實驗都無法與參比制劑形成成功的對比。最終康刻爾將兩款作為參比制劑的藥也做了分析，結果發(fā)現兩款產品本身彼此間就存在著非常大的差異。這也意味著根本不可能做出同時滿足兩款參比制劑的試驗結果來。因此在這種情況下應如何選擇，企業(yè)不得而知。陳永芳表示，自己已經將該情況匯報給了國家食藥監(jiān)總局以及一致性評價辦公室，但至今也未得到回復。

問題三：OTC藥品應如何做一致性評價？

對于以OTC藥物為主營業(yè)務的企業(yè)來說，如何在部分原研藥物缺少大規(guī)模臨床數據的基礎上開展一致性評價，成為了讓自己最為難的事情。

葛蘭素史克研發(fā)負責人葉潮表示，盡管我國一直將OTC按照藥品來進行管理，但實際上在一些國家，例如美國，很多OTC藥品是沒有大規(guī)模臨床數據的，反而上市的仿制藥產品是在中國人群積累了大量臨床數據，所以這種情況應該如何解決？相較于一些缺少臨床數據的原研藥，是不是選擇更為成熟的地產化產品作為參比制劑會更好？

另外，由于很多OTC藥都有很長時間的歷史，而有的處方藥公司也會將OTC業(yè)務賣給其他公司，這樣就導致了OTC藥物在尋找參比制劑時變得很難溯源。一些在國內使用非常成熟的藥物，但或在發(fā)達國家并不常用，甚至是找不到的，像這種情況又該怎么辦？

對此，中國非處方藥物協會會長白慧良表示，由于目前我國整體在OTC的管理上沒有一個特殊的法律，所以目前來說上述問題也并沒有特別好的解決方法。接下來協會會代表企業(yè)向一致性評價辦公室提出這個問題，相信可以解決這個問題，比如說找一些優(yōu)秀的相同品種作為參比制劑進行對照。

問題四：類似BE備案的電子化系統仍缺失

2016年5月19日，食藥監(jiān)總局公布了《仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》，明確了仿制藥一致性的申請流程為備案制。但信立泰副總裁顏杰表示，在實際工作中，企業(yè)發(fā)現相較于BE試驗的備案，“參比制劑備案還是比較隨意的?！?br>
例如注冊申請人如需進行化學藥BE試驗，可登陸國家食藥監(jiān)總局的“化學藥BE試驗備案信息平臺”，按照要求填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號。而參比制劑備案則只能將紙質版資料郵寄至中國食品藥品檢定研究院仿制藥質量研究中心，同時將電子版發(fā)送至指定郵箱，“沒有回執(zhí)，也不知道到底行不行”。顏杰建議，至少應該有一個電子化監(jiān)管系統，有一個審核公開的程序。

問題五：后一致性評價時期，能否設立過渡期？

一個公認的觀點是：一致性評價對于許多企業(yè)，尤其是仿制藥企業(yè)是生死之關。《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》中明確提出，化學藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業(yè)的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價，逾期未完成的，不予再注冊。

對于未通過再注冊但目前已經在醫(yī)院使用或是商業(yè)中流通的藥品，上海復星醫(yī)藥副總裁李東久建議，可以在使用的時候適當設立一個過渡期，比如半年，或者三個月，這樣可以給相關企業(yè)一個逐漸退出市場的時間，否則無疑會造成大量藥品的浪費。

此外，由于仿制藥企業(yè)能否通過一致性評價對于地方來說具有重要意義，甚至可以影響地方稅收、就業(yè)等發(fā)展，因此地方藥監(jiān)部門在具體執(zhí)行一致性評價工作時難免會出現地方保護主義。李東久建議，由于仿制藥一致性評價是直關國民健康的重大問題，因此在審評階段一定要公平公開，徹底消除地方保護主義。同時也建議在未來加強對于已通過一致性評價的企業(yè)的持續(xù)監(jiān)督，以防止出現申報質量與生產質量不一致的情況。

企業(yè)槽點太多，然并卵，仿制藥一致性評價是一項硬任務，無論有多少理由，或者多么不合理，仿制藥一致性評價，已然勢在必行。

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