正確認(rèn)識耐藥菌感染與ICU患者高死亡率相關(guān)的原因

漸近故鄉(xiāng)時(shí) 2016-08-24

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正確認(rèn)識耐藥菌感染與ICU患者高死亡率相關(guān)的原因

重癥行者翻譯組

葉朝明譯梁艷校對

多重耐藥菌相關(guān)感染的發(fā)病率

在ICU中，多重耐藥菌（MDR）相關(guān)感染的發(fā)病率居高不下。根據(jù)一項(xiàng)大型的多國參與的EPIC II研究的結(jié)果，在確診存在感染的患者中，被鑒定為多重耐藥菌感染的占36%。導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的主要危險(xiǎn)因素有：既往抗生素治療暴露史、長期住院和長ICU滯留時(shí)間、植入式裝置的應(yīng)用、患者同患多病及當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)情況。

多重耐藥細(xì)菌是導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素

眾所周知，對于嚴(yán)重感染的危重病患者來說，多重耐藥菌感染是導(dǎo)致其死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)最近的meta-分析結(jié)果是支持先前的研究發(fā)現(xiàn)的，即對于由革蘭氏陰性菌引起的院內(nèi)感染的死亡率，多重耐藥菌的感染是一個(gè)重要的決定因素。此外，由于住院時(shí)過長也是獲得多重耐藥菌感染的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而多重耐藥病原體引起的感染往往又產(chǎn)生較高的醫(yī)療費(fèi)用和延長患者住院時(shí)間，因此在它們之間形成了一個(gè)惡性循環(huán)而不斷延續(xù)。

導(dǎo)致多重耐藥菌感染患者的死亡率增加的決定因素

在總結(jié)感染多重耐藥病原體的危重患者的預(yù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)，延遲給予有效抗菌藥物治療是一個(gè)關(guān)鍵問題。在對發(fā)病背景條件及全身性感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行校正后，不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委煟↖IAT）是發(fā)生致命性結(jié)果的強(qiáng)烈預(yù)測因子。由多重耐藥菌引起的感染已一再被證實(shí)是不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委煹囊粋€(gè)主要的危險(xiǎn)因素（圖1）。對于感染了產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌科細(xì)菌的菌血癥患者，接受不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委煹目赡苄允歉腥玖藢σ痪€β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感菌株的五倍以上。在最近的一項(xiàng)多國參與的研究中，納入了740例醫(yī)院獲得性銅綠假單胞菌肺炎的患者，在分離出多重耐藥菌的病例中，不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委煹念l率為38%，而在分離出非多重耐藥菌的病例中僅為19%。對于產(chǎn)KPC碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯類的鮑氏不動(dòng)桿菌或嗜麥芽窄食單胞菌這三種細(xì)菌引起的感染，不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委熆赡艹霈F(xiàn)得更為頻繁?？偟膩碚f，已有確鑿的證據(jù)表明感染多重耐藥革蘭氏陰性菌的ICU患者死亡率的上升與不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委熤g是相關(guān)的。感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的患者接受不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委煹臋C(jī)率同樣很高，導(dǎo)致這些患者的校正死亡率上升達(dá)兩倍之多。然而，很少有研究去評估多重耐藥菌感染對接受了充分的初始抗菌治療的患者死亡率的影響。對于這部分患者，在對混雜因素仔細(xì)校正后，多重耐藥菌對其死亡率可能并無顯著影響。

對于多重耐藥菌相關(guān)感染的患者，導(dǎo)致其高死亡率的其它可能原因有：藥物毒性、抗生素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變，隨后產(chǎn)生的耐藥性以及患者同患多病的情況。由于可供治療選擇的抗菌藥物數(shù)量有限，在臨床實(shí)踐中可能需要使用最后的具有潛在毒性損害的抗菌方案。例如，對耐碳青霉烯類的革蘭氏陰性菌感染，給予持續(xù)大劑量多粘菌素或氨基糖苷類抗生素抗感染治療，這可促使急性腎損傷的發(fā)展，特別是原來就存在腎功能不全、休克或同時(shí)應(yīng)用其它腎毒性藥物的患者。此外，超說明書大劑量使用抗菌藥物，如碳青霉烯類，頭孢吡肟，和替加環(huán)素，也可能會(huì)帶來更嚴(yán)重的毒性損害。

在危重病患者中，一些抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)發(fā)生了顯著改變，可能會(huì)導(dǎo)致抗生素?zé)o法達(dá)到最佳劑量，并使治療效果變差。事實(shí)上，一些病理生理學(xué)狀況也會(huì)誘發(fā)抗菌藥物濃度下降的風(fēng)險(xiǎn)，這主要發(fā)生在治療的前24小時(shí)至48小時(shí)之間。在嚴(yán)重全身性感染和感染性休克的患者中，由于機(jī)體處在高動(dòng)力的休克狀態(tài)下，腎臟清除率和血管通透性均明顯增加，從而促使抗菌藥物表觀分布容積的增加，這是導(dǎo)致抗菌藥物濃度下降的主要影響因素。這更多是發(fā)生在那些對于多重耐藥病原體最小抑菌濃度較高的處方藥物治療的過程中。此外，其它導(dǎo)致耐藥的情況可能會(huì)偶爾出現(xiàn)，如染色體突變和突變篩選（例如，由于膜孔蛋白缺失或外排系統(tǒng)過度表達(dá)或先天性的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，使細(xì)菌獲得對抗菌藥物的抗?jié)B透性），特別是銅綠假單胞菌和其他非發(fā)酵革蘭氏陰性菌。

與抗菌藥物治療不相關(guān)的其它附加因素也應(yīng)該加以考慮。在這種情況下，患者的基礎(chǔ)條件在預(yù)后評估中起到重要的干擾作用。事實(shí)上，包括高齡、慢性疾病，ICU停留時(shí)間過長或?qū)τ袆?chuàng)性維持生命治療的需求等均會(huì)增加多重耐藥病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)，但與此同時(shí)它們又各自對ICU的死亡風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生獨(dú)立的影響。因此，對于多重耐藥菌感染患者或定植者，應(yīng)廣泛實(shí)施接觸隔離措施，以預(yù)防交叉感染及局部爆發(fā)流行。這些措施可以減少醫(yī)護(hù)人員干預(yù)的頻率以及對病人監(jiān)護(hù)的干擾，這二者都是可導(dǎo)致較高的醫(yī)療差錯(cuò)發(fā)生率的，同時(shí)還可預(yù)防在ICU停留期間不良事件的發(fā)生。因此，盡管這還需要進(jìn)一步的研究支持，但是這方面的病人的管理如果做得不好，可能導(dǎo)致較差的預(yù)后。最后，有一個(gè)大家認(rèn)可的概念就是多重耐藥菌的“能量消耗”，它意味著多重耐藥菌的毒力降低。然而，革蘭氏陰性菌中的質(zhì)粒攜帶的抗病基因也可以編碼毒力決定因素或因子，以提高受體菌的生存能力。對于銅綠假單胞菌，另一個(gè)相反的觀點(diǎn)是，多重耐藥菌的眾多表型中，在銅綠假單胞菌菌株中觀察到的較為常見的是III型分泌系統(tǒng)，它可分泌ExoU（ExoU是一種磷脂酶，銅綠假單胞菌分泌的四種毒素中最具破壞性的一種），這是影響肺泡上皮損傷及肺炎嚴(yán)重程度的一個(gè)關(guān)鍵的致病因子。到目前為止，耐藥性和毒力之間的關(guān)系的臨床意義仍然是模棱兩可的，并且他們之間的關(guān)系應(yīng)該可能應(yīng)用菌株水平法解釋，而不是物種水平法。

結(jié)論和未來的研究方向

對于多重耐藥菌感染的患者，應(yīng)致力于提高給予適當(dāng)?shù)某跏伎咕委煹目赡苄?，并減少隨后細(xì)菌耐藥的出現(xiàn)。足夠劑量的抗菌藥物治療對于危重病患者來說是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)?？咕幬镏委煹亩拘砸矐?yīng)仔細(xì)進(jìn)行監(jiān)測。此外，旨在減少多重耐藥菌在ICU內(nèi)傳播的預(yù)防措施是必要的，以減少多重耐藥菌相關(guān)感染的發(fā)生。

未來的研究應(yīng)確定快速診斷方法的準(zhǔn)確性，以提高適當(dāng)?shù)某跏伎咕委煹目赡苄?，并減少不必要的抗菌治療。關(guān)于金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的單克隆抗體對預(yù)后的影響，目前正在對定植或感染這些細(xì)菌的患者中進(jìn)行研究。這些研究在如何降低多重耐藥菌在危重病患者中的致病性方面，也將給我們提供有趣的信息。

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