正見(jiàn) Perspectives

于無(wú)聲處聽(tīng)驚雷

于方寸中聞?wù)?jiàn)

撰文/李樹(shù)婷

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院腫瘤GCP中心  

目前，關(guān)于新藥研發(fā)成功與失敗的討論成為行業(yè)的熱點(diǎn)。在這種討論中，大多引用國(guó)外制藥企業(yè)的研究數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來(lái)自于各制藥外企之間的橫向比較，以及上世紀(jì)末80年代至今的縱向比較。讀罷令許多在外企工作的人認(rèn)為，中國(guó)原創(chuàng)新藥研發(fā)與西方差距甚遠(yuǎn)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥中的核心環(huán)節(jié)臨床試驗(yàn)不足為道，更不會(huì)開(kāi)展早期臨床試驗(yàn)。

從中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院腫瘤GCP中心檢索的結(jié)果來(lái)看，得出上述結(jié)論也不奇怪，國(guó)內(nèi)本土制藥企業(yè)對(duì)自身研發(fā)新藥的分析和總結(jié)文章的確很少。

近幾年來(lái)，中國(guó)的創(chuàng)新藥逐漸呈現(xiàn)出繁榮的研發(fā)態(tài)勢(shì)，大量的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這些新藥面臨無(wú)法預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)。如何能夠少走彎路，在前人的道路中找到自己成功的啟示非常重要。在此，我們有必要對(duì)我國(guó)本土企業(yè)研發(fā)的新藥情況做一些總結(jié)和思考，或許能拋磚引玉，從中得到一些值得學(xué)習(xí)或借鑒的教訓(xùn)。

國(guó)內(nèi)新藥上市成功率略高

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院具有50余年新藥臨床試驗(yàn)的歷史，累計(jì)開(kāi)展過(guò)項(xiàng)目1000余項(xiàng)，品種400余個(gè)。2015年我們回顧了近20年來(lái)在我院進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)的56個(gè)一類(lèi)新藥，對(duì)其成功與失敗進(jìn)行了初步分析。

至2015年12月，56個(gè)一類(lèi)新藥中共有11個(gè)批準(zhǔn)上市，占19.6%，這與國(guó)外新藥10%的上市成功率相比，略高一些。原因是部分新藥是跟蹤創(chuàng)新(best in class)，在已知結(jié)構(gòu)上改良而成，但即使如此，約20%的成功率比人們想象中的仿制藥的成功率還是低很多。其他項(xiàng)目進(jìn)展分析如下：

來(lái)源｜中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院腫瘤GCP中心

研發(fā)客制作

這些數(shù)字表明，如果想開(kāi)發(fā)一類(lèi)新藥不能盲目樂(lè)觀，要做好充分的思想準(zhǔn)備和財(cái)力準(zhǔn)備，用創(chuàng)新藥的研發(fā)思路做一類(lèi)藥，因?yàn)閯?chuàng)新藥屬于探索研究，與仿制藥研發(fā)大不相同，失敗率極高。

療效不佳是主要終止原因

在開(kāi)發(fā)成功的新藥中，我們對(duì)臨床試驗(yàn)所耗時(shí)間進(jìn)行了對(duì)比。僅通過(guò)一個(gè)Ⅰ期和一個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)即得到批準(zhǔn)上市的博安霉素（1993年）耗時(shí)最短，僅用了25個(gè)月（根據(jù)法規(guī)要求，當(dāng)時(shí)不需要做Ⅲ期試驗(yàn)）；西達(dá)本胺（2015年）雖然也是通過(guò)Ⅱ期臨床試驗(yàn)上市，但因選擇的適應(yīng)癥不是大瘤種，所以耗時(shí)93個(gè)月。通過(guò)Ⅲ期試驗(yàn)批準(zhǔn)上市的新藥中，耗時(shí)最短的是尿酸多肽（2004年），共用29個(gè)月；試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)的是?？颂婺幔臅r(shí)74個(gè)月（2006~2011年）。

對(duì)于開(kāi)發(fā)過(guò)程中提前終止或未被批準(zhǔn)上市的19個(gè)品種,我們做了一個(gè)初步分析，詳情如下表：

來(lái)源｜中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院腫瘤GCP中心

研發(fā)客制作

從中可以看出療效不佳是主要的終止原因。在這19個(gè)品種里，每期的平均病例數(shù)為：Ⅰ期22例，Ⅱ期139例，Ⅲ期689例。

由此可見(jiàn)，如果一個(gè)品種在研發(fā)中沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，應(yīng)該盡早決斷，以免造成更大的損失。目前臨床上流行的Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)連做的方法可以在盡可能早的時(shí)間里對(duì)藥物的療效得到初步探索，即節(jié)省了時(shí)間又節(jié)省了人力，這在目前新的審批管理辦法“臨床試驗(yàn)大批件”的條件下是可以實(shí)施的一個(gè)好方法。但這對(duì)于安全性要有很好的把控，因?yàn)槲覀兒芸赡茉谶€沒(méi)有看到足夠長(zhǎng)時(shí)間安全性的情況下就入組了較多的患者。

Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)后基本可以判斷一個(gè)新藥的研發(fā)趨勢(shì)，在此環(huán)節(jié)當(dāng)斷即斷，可以節(jié)省大量研究資源。因此原因，進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)的數(shù)量有明顯減少。

在56個(gè)一類(lèi)新藥總體試驗(yàn)時(shí)間來(lái)看，各家臨床開(kāi)發(fā)的情況各有不同，原因各異。但每個(gè)期別所用的平均時(shí)間還是可以給我們一些提示：Ⅰ期18.3個(gè)月，Ⅱ期21個(gè)月，Ⅲ期29.7個(gè)月。關(guān)于瘤種的選擇對(duì)試驗(yàn)所造成的影響、政策因素對(duì)臨床研發(fā)時(shí)間的影響等詳細(xì)的分析結(jié)果我們將在相關(guān)論文中進(jìn)一步闡述。

結(jié)語(yǔ)

對(duì)于中國(guó)的臨床研究者來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)出安全、有效的一類(lèi)新藥是我們最重要的責(zé)任。我國(guó)的民族藥企大多在創(chuàng)新藥的研發(fā)上缺乏經(jīng)驗(yàn)，因此，幫助他們?cè)谛滤庨_(kāi)發(fā)中選擇正確的道路至關(guān)重要。

今后，我們還將不斷提供新藥研發(fā)中的問(wèn)題和分析，例如藥物制劑選擇的合理性，臨床試驗(yàn)EDC系統(tǒng)的合理選擇等，以供新藥研發(fā)企業(yè)及研究者參考。希望通過(guò)對(duì)以往經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)的討論，可以使我們?cè)诮窈蟾痈咝У拈_(kāi)發(fā)新藥，讓廣大患者早日受益。