膀胱尿路上皮的癌前病變/非浸潤(rùn)性腫瘤根據(jù)組織生長(zhǎng)方式一般可分為乳頭狀病變(包括外生性和內(nèi)翻性乳頭狀病變)和平坦型病變。在2004年WHO分類中，根據(jù)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異型性的不同，乳頭狀的癌前病變/非浸潤(rùn)性腫瘤分為低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤、低級(jí)別非浸潤(rùn)性乳頭狀尿路上皮癌以及高級(jí)別非浸潤(rùn)性乳頭狀尿路上皮癌；平坦型的癌前病變/非浸潤(rùn)性腫瘤分為異型增生和原位癌^[1]。隨著對(duì)尿路上皮癌的分子特征以及生物標(biāo)志物的不斷深入認(rèn)識(shí)，利用非整倍體DNA核型分析和分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，許多與腫瘤發(fā)生相關(guān)的形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)正常的尿路上皮或其增生性病變(包括平坦型尿路上皮增生和乳頭狀尿路上皮增生)存在與腫瘤相似的分子遺傳學(xué)異常^[2]。這些分子異常提示這類增生性病變可能是尿路上皮癌發(fā)生的前驅(qū)病變，盡管在細(xì)胞形態(tài)上沒有表現(xiàn)出不典型性，但在遺傳學(xué)水平上已經(jīng)具有腫瘤的屬性，從而在分子范疇內(nèi)拓寬了尿路上皮癌前驅(qū)病變的范圍^[3]。為了適應(yīng)這一變化，2016年WHO泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將平坦型和乳頭狀尿路上皮增生合稱為惡性潛能未定的尿路上皮增生(urothelial proliferation of uncertain malignant potential，UPUMP)^[4]。本文將簡(jiǎn)要介紹UPUMP的臨床特征、組織形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)，鑒別診斷要點(diǎn)以及生物學(xué)行為潛能。

膀胱的平坦型尿路上皮增生相對(duì)罕見，由于缺乏大樣本的篩查研究其發(fā)病率尚不清楚。臨床上與尿路炎性病變、結(jié)石或腫瘤有關(guān)，通常在乳頭狀尿路上皮腫瘤患者的膀胱鏡隨訪活檢中發(fā)現(xiàn)^[3]。病變可單獨(dú)存在，但在更多的情況下與腫瘤包括低級(jí)別乳頭狀腫瘤、異型增生或原位癌共存。組織學(xué)上，平坦型尿路上皮增生表現(xiàn)為黏膜被覆上皮明顯增厚，細(xì)胞層次增加，通常為10層或者以上(圖1)。上皮細(xì)胞從基底部到表面?zhèn)慵?xì)胞存在分化成熟有序的極向，無或僅有輕度的核不典型性，無核分裂象。病變偶爾可表現(xiàn)為波浪起伏的假乳頭狀增生結(jié)構(gòu)，但缺乏真正的纖維血管軸心(圖2)^[3]。

圖1

平坦型尿路上皮增生　HE　中倍放大

圖2

平坦型尿路上皮增生　HE　低倍放大

圖3

乳頭狀尿路上皮增生　HE　低倍放大

圖4

乳頭狀尿路上皮增生　HE　中倍放大

圖1

平坦型尿路上皮增生　HE　中倍放大

圖2

平坦型尿路上皮增生　HE　低倍放大

圖3

乳頭狀尿路上皮增生　HE　低倍放大

圖4

乳頭狀尿路上皮增生　HE　中倍放大

分子遺傳學(xué)證據(jù)提示平坦型增生可能是尿路上皮癌發(fā)生的前驅(qū)病變。研究顯示，在低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌背景中的平坦型尿路上皮增生將近71%存在與腫瘤相同的第9號(hào)染色體缺失^[5]。熒光原位雜交(FISH)分析9q22(FACC)和9p21(p16/CDK12)顯示，形態(tài)學(xué)正?；騼H表現(xiàn)為增生性改變的尿路上皮與共存的低級(jí)別乳頭狀腫瘤存在相同的第9號(hào)染色體缺失異常^[5]。比較基因組雜交(CGH)分析發(fā)現(xiàn)約50%的平坦型尿路上皮增生和共存的乳頭狀癌之間存在克隆相關(guān)性^[6]。此外，分子遺傳學(xué)研究證據(jù)表明，除了第9號(hào)染色體缺失之外，在低級(jí)別乳頭狀腫瘤及與之相關(guān)的尿路上皮增生性病變中還存在纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)基因的突變^[7]。新近，Majewski等^[8]發(fā)現(xiàn)在尿路上皮癌背景中表現(xiàn)為普通型增生的尿路上皮中存在3q22–q24、5q22–q31、10q26、13q14以及17p13等染色體的雜合性缺失。上述證據(jù)均表明平坦型尿路上皮增生，盡管其在組織和細(xì)胞表型上并未顯示出任何的腫瘤性特征，但在分子水平上已經(jīng)具有腫瘤的某些屬性，提示其可能是尿路上皮癌，特別是低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌潛在的前驅(qū)病變。然而，對(duì)于孤立性的與腫瘤無關(guān)的平坦型尿路上皮增生來說，目前尚無證據(jù)表明其存在進(jìn)展為腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)^[2]。

如前所述，按照定義平坦型尿路上皮增生的細(xì)胞層次一般為10層或以上，而正常膀胱黏膜的被覆上皮一般不超過7層，但是在診斷時(shí)無需刻意的在顯微鏡下計(jì)數(shù)細(xì)胞層次的數(shù)量。同時(shí)需要注意的是，平坦型增生偶爾可表現(xiàn)為波浪起伏的假乳頭狀結(jié)構(gòu)，在標(biāo)本定向不佳的時(shí)候，斜向或平切面可人為的造成細(xì)胞層次數(shù)量的增加。此外，平坦型增生需要與反應(yīng)性不典型增生、異型增生以及原位癌鑒別。反應(yīng)性不典型增生時(shí)尿路上皮的細(xì)胞層次數(shù)量可明顯增加，但背景中存在提示其反應(yīng)性本質(zhì)的組織學(xué)特征，如水腫、出血以及急慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等。與平坦型增生無或僅有輕度的核不典型性不同，異型增生和原位癌可見不同程度的核異型改變，包括核大小不等、核濃染、存在核分裂象等。

乳頭狀尿路上皮增生由Taylor等^[9]在1996年首次提出，最初由于其概念上的模糊容易與乳頭狀腫瘤相混淆，且臨床病理意義尚不明確，因此在常規(guī)實(shí)踐診斷中比較少應(yīng)用。近年來幾組較大宗的病例研究對(duì)其臨床病理特征病變進(jìn)行了詳細(xì)的描述，提出其可能為乳頭狀尿路上皮癌的前驅(qū)病變^[9,10,11]。乳頭狀尿路上皮增生好發(fā)于老年男性，發(fā)病年齡46～101歲，中位年齡74歲。多數(shù)病例在乳頭狀尿路上皮腫瘤患者的膀胱鏡隨訪活檢中偶然發(fā)現(xiàn)，其他可表現(xiàn)為血尿。膀胱鏡下病變可表現(xiàn)為局灶的乳頭狀腫瘤，不規(guī)則的乳頭狀突起或平坦型黏膜改變，偶爾病變可為多灶。

組織學(xué)上，乳頭狀尿路上皮增生表現(xiàn)為表面上皮彎曲呈平行排列的窄乳頭狀突起(圖3，圖4)。乳頭結(jié)構(gòu)單一，無分支和游離乳頭形成，乳頭基底部寬闊，與黏膜固有層相連，可見薄壁擴(kuò)張的血管。乳頭被覆尿路上皮層次正常或增厚，細(xì)胞極向保存，表面?zhèn)慵?xì)胞層完整。細(xì)胞無或僅有輕度的不典型性核改變，無明顯的核增大、濃染以及大小不一，無核分裂象^[3,11]。

分子遺傳學(xué)分析表明乳頭狀尿路上皮增生與尿路上皮癌之間存在克隆相關(guān)性，預(yù)后分析進(jìn)一步提示其可能是尿路上皮癌發(fā)生的前驅(qū)病變。在Readal和Epstein^[11]的一項(xiàng)包括53例患者的研究中，56%的乳頭狀尿路上皮增生患者存在先前的尿路上皮癌病史，其中79%為低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌，其余21%為高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌或原位癌。在一項(xiàng)包括15例病例的研究中，Chow等^[10]應(yīng)用CGH研究發(fā)現(xiàn)8/15的乳頭狀尿路上皮增生表現(xiàn)為克隆性增生并且顯示至少1個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)志物的雜合性缺失。其中最常見為第9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q)的雜合性缺失，其他包括9p、18p、8p、10q、11p、17p等染色體的雜合性缺失。這些證據(jù)表明至少一部分乳頭狀尿路上皮增生可能是尿路上皮癌的前驅(qū)病變，并進(jìn)一步提示在腫瘤發(fā)生的最初階段9p染色體內(nèi)可能存在導(dǎo)致尿路上皮癌發(fā)生的腫瘤抑制基因的失活。隨訪證據(jù)表明，乳頭狀尿路上皮增生一般進(jìn)展為低級(jí)別乳頭狀癌，對(duì)于無尿路上皮癌病史的患者，乳頭狀尿路上皮增生進(jìn)展為癌的5年風(fēng)險(xiǎn)性為27.4%；而對(duì)于先前有尿路上皮癌病史的患者，這一風(fēng)險(xiǎn)性升高至47.8%^[11]。因此，在膀胱鏡活檢中發(fā)現(xiàn)乳頭狀尿路上皮增生時(shí)有必要對(duì)這一類患者進(jìn)行隨訪。

乳頭狀尿路上皮增生需要與低級(jí)別乳頭狀腫瘤、乳頭狀/息肉樣膀胱炎鑒別。與乳頭狀尿路上皮增生不同，低級(jí)別乳頭狀腫瘤(包括低級(jí)別癌和低度惡性潛能的乳頭狀腫瘤)的乳頭結(jié)構(gòu)形成完整，常見分支和游離乳頭，乳頭中央為纖維血管軸心，被覆上皮表現(xiàn)出不同程度的不典型性。乳頭狀/息肉樣膀胱炎的乳頭狀結(jié)構(gòu)寬窄不等，可為長(zhǎng)而纖細(xì)的指狀突起或?yàn)閷捇那蚯o樣棒狀突起，乳頭的中央常為水腫性的間質(zhì)伴有不同程度的慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。最后，乳頭狀尿路上皮增生需要與所謂的不典型性乳頭狀尿路上皮增生區(qū)別，兩者均表現(xiàn)為表面黏膜的乳頭狀增生，但與前者被覆正常表現(xiàn)的上皮不同，后者的被覆上皮通常呈現(xiàn)出較大程度的核異型性，推測(cè)可能是高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌的前驅(qū)病變^[12]。

新版WHO分類其惡性潛能未定的尿路上皮增生這一概念的提出有其科學(xué)性的一面，特別是從分子遺傳學(xué)角度進(jìn)一步拓寬了尿路上皮癌前驅(qū)病變的外延，這對(duì)于我們進(jìn)一步理解和認(rèn)識(shí)尿路上皮的病理發(fā)生機(jī)制提供了更多的理論和實(shí)踐依據(jù)。同時(shí)，這一概念的提出使得平坦型和乳頭狀尿路上皮病變的分類更趨向一致性和統(tǒng)一化(比如惡性潛能未定的尿路上皮增生對(duì)應(yīng)于低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤，異型增生和原位癌分別對(duì)應(yīng)于低級(jí)別乳頭狀癌和高級(jí)別乳頭狀癌)。但是也存在一定的局限性，首先還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持將其分類為一個(gè)獨(dú)特的實(shí)體病變，目前文獻(xiàn)中對(duì)這類病變的研究尚局限于少數(shù)病例，缺乏大樣本和長(zhǎng)期的隨訪研究，特別是對(duì)于孤立性的，與腫瘤無關(guān)的平坦型增生其分子機(jī)制和臨床意義尚不清楚。其次，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚比較模糊，在病理醫(yī)師的常規(guī)實(shí)踐中可能會(huì)遇到比較多的鑒別診斷混淆。因此，對(duì)于惡性潛能未定的尿路上皮增生這一新概念的理解和認(rèn)識(shí)尚需要積累更多的經(jīng)驗(yàn)。