本文使用顱內動脈粥樣硬化作為檢索詞，檢索Medline中相關英文文獻，總共8146篇2013年10月以前發(fā)表文獻命中，涵蓋了顱內動脈粥樣硬化病因及致病機制的范疇。此外，還有部分文獻通過交叉引用互相參照的檢索方式獲取。剔除文獻中病例數小于10例者。因字數的限制，文內僅列舉了部分文獻。表1系含未被列舉的文獻。

缺血性卒中患者的顱內動脈粥樣硬化斑塊或者狹窄檢出率為45%~62%，其中，10%~20%的卒中歸因于顱內動脈粥樣硬化^[9]。文獻報道癥狀性顱內動脈粥樣硬化狹窄的人群患病率從20%到53%不等，無癥狀顱內動脈狹窄從3%到82%不等，差異主要是源于研究人群、種族及檢查手段的不同（見表2）。多數研究顯示亞裔和美洲的非洲裔的發(fā)病率遠高于美洲白人。而少數歐洲研究顯示歐洲白人的顱內動脈斑塊或者狹窄的患病率也相當高。一項法國尸檢研究發(fā)現，卒中患者顱內動脈斑塊檢出率為62%，顱內動脈狹窄檢出率為43%；另一項荷蘭研究提示，無癥狀患者的CT頸動脈顱內段鈣化檢出率為82%^[3,8]。值得注意的是，磁共振血管造影、CT血管造影及經顱超聲多普勒，這些檢查只關注管腔的變化，容易低估顱內動脈斑塊數量，這可能是造成不同文獻中統(tǒng)計數字大相徑庭的原因^[8]。

20世紀60—70年代，針對無癥狀人群（年齡跨度從胎兒到百歲）的幾個大樣本的尸檢研究顯示，0~20歲時即可檢出顱內動脈粥樣硬化，并且隨著年齡的增長而進展^[10-11]，進展期動脈粥樣硬化病變要到30~40歲以后才會出現^[12]?？偟膩碚f，顱內動脈粥樣硬化的研究進展較顱外動脈血管床研究滯后約20年^[13]。不同血管床的動脈粥樣硬化的進展程度并不是一致。主動脈粥樣硬化隨年齡增大呈線性進展的過程，而顱內動脈粥樣硬化初期進展較慢，后期才與主動脈病變的進展曲線平行^[12]。對于顱內動脈粥樣硬化患者，50~70歲病變進展最為迅速^[10]，70~90歲則變得平緩^[11]。冠狀動脈粥樣硬化初期進展迅速，在40~80歲則有減弱趨勢^[12]。80歲以上的患者，僅有3%~4%表現為中度的顱內粥樣硬化進展^[10,12]。顱內動脈粥樣硬化病變由于存在進展或者緩解的趨勢而被視為動態(tài)病變，但其動態(tài)波動幅度不及冠狀動脈粥樣硬化病變明顯。對有缺血性心臟疾患的患者7年隨訪，頭顱磁共振復查提示顱內動脈狹窄程度每年進展約1.1%。不同血管床的顱內動脈狹窄在大腦前、大腦中及大腦后動脈這一比例是28%^[14]。一來自日本的對41例缺血性心臟病患者進行為期5年隨訪的研究顯示，5例（12%）頸動脈顱外段有進展，僅1例頸動脈顱內段進展^[13]。另外一項對40例卒中患者隨訪2~3年的研究結果顯示，33%大腦中動脈狹窄進展，8%緩解^[16]，顱內狹窄的前循環(huán)發(fā)生率高于后循環(huán)^[17]?？偟膩碚f，來自美洲和歐洲研究結論基本一致——頸內動脈最易受累，其次是大腦中動脈、基底動脈、椎動脈顱內段、大腦后動脈和大腦前動脈（圖1）^[10,18]。而亞裔人群的研究提示，大腦中動脈是最易受累的部位，緊接著才是頸內動脈、基底動脈、椎動脈、大腦后動脈和大腦前動脈^[17]。所有研究顯示，小腦供血動脈及交通動脈基本不受累。頸內動脈顱內段動脈粥樣硬化最容易波及海綿竇段，其次是床突上段^[18-19]?；讋用}上段和下段容易受累，而中段較少受波及^[20]。大腦中動脈M2段容易受累^[18]。

健康人群的顱內動脈和顱外動脈（如主動脈和頸動脈）最大區(qū)別在于顱外動脈是彈力動脈，其鞘膜富含彈力纖維。相對應的，顱內動脈系肌性動脈，彈力纖維成分少^[21]。彈力動脈和肌性動脈移行區(qū)在頸動脈分叉水平，或者位于不同胚胎起源的椎動脈和頸內動脈交界區(qū)。不同部位的血管起源于不同的原始中胚層細胞。相較于同等直徑的顱外動脈，顱內動脈的中膜更薄，外膜組織和彈力纖維更少，內膜相對更厚，內膜內的內彈力板較厚，但缺乏外彈力板^[13]。頸動脈巖骨段富含外彈力板，但移行至海綿竇段后外彈力板逐漸消失，此結合部也是動脈粥樣硬化好發(fā)部位^[24]。顱內動脈血管壁代謝機制也與顱外動脈迥異。對未受動脈粥樣硬化病變影響的顱內動脈進行組織學分析顯示，與主動脈及冠狀動脈相比，氨基己糖、糖醛酸、硫化物的含量較低，糖胺聚糖中的透明質酸及硫酸軟骨素的組分偏低，而硫酸肝素的組分較高^[25]。此外，在各個年齡階段未受病變波及的顱內動脈與顱外動脈相比，有較高的抗氧化物酶（錳超氧化物歧化酶、銅鋅超氧化物歧化酶、過氧化氫酶）活性水平。動物研究顯示，鼠和兔的基底動脈與主動脈相比，小泡和質膜微囊數量少，內皮細胞的連接更為緊密，導致內皮滲透性低，屏障功能作用更強^[26-27]。猴和兔的腦動脈內皮細胞中含有特定的糖萼復合物，這使得糖結合蛋白刀豆素A能和主動脈、冠狀動脈和頸動脈結合，而不能與腦動脈結合。推測這種特定的糖萼復合物能對抗內皮捕捉乳糜顆粒和極低密度脂蛋白，減少載脂蛋白在腦動脈內膜中的沉積^[28]。貓的顱外動脈對于組胺刺激血管收縮的強度是顱內動脈的3倍^[29]。兔顱內動脈的血管平滑肌細胞與其他血管相比對擬交感神經類刺激相對不敏感。 

滋養(yǎng)血管是顱外段血管的重要組成部分，能加快營養(yǎng)的吸收和廢物的清除，但顱內動脈是否存在滋養(yǎng)血管仍存在爭議。眾多動物研究顯示，大鼠、小鼠及犬的動脈在進入硬腦膜后1~2cm的外膜缺乏滋養(yǎng)血管。貓的顱內動脈外膜有rete滋養(yǎng)血管，其與蛛網膜下腔延續(xù)，易于大分子蛋白在腦脊液和血管中膜間彌散，但人類的顱內動脈觀察不到這種結構。人類的顱內動脈近心端觀察到滋養(yǎng)血管，與年齡及血管的病理變化相關，包括血管炎、動脈粥樣硬化、動脈瘤及血栓形成，可能是顱內動脈對損傷的反應性改變。觀察到滋養(yǎng)血管的部位包括大腦中動脈M1段，大腦前動脈A1段，頸內動脈、椎動脈和基底動脈的近心端^[32-33]。正常情況下進入硬膜1.5cm后的顱內動脈觀察不到滋養(yǎng)血管，這些血管管壁厚度小于250μm，被富含營養(yǎng)的腦脊液所包繞。根據筆者的經驗，在進行組織學取材時，很難避免抽剝對顱內動脈特別是小直徑動脈的外膜影響。這有可能會造成對有無滋養(yǎng)血管的錯誤理解。一般認為滋養(yǎng)血管多存在管壁較厚動脈外，以輔助支持管腔的彌散^[32]。顱內血管的中膜及外膜薄，缺乏外彈力板，便于腦脊液與血管腔的彌散，這也是其缺乏滋養(yǎng)血管的理論支持^[31]。近有證據顯示，外膜滋養(yǎng)血管能引發(fā)一系列炎性反應，對促進動脈粥樣硬化過程起了關鍵性作用。顱內動脈動脈粥樣硬化發(fā)病年齡較晚，多為穩(wěn)定斑塊，也與缺乏滋養(yǎng)血管有關^[31]。 

伴隨年齡增長，顱內動脈中膜內的彈力纖維和肌性成分逐步減少，代之以膠原蛋白組織^[34]。10~30歲可以觀察到內彈力板的重疊和斷裂及內膜的增厚，在40~60歲，這一現象更為顯著。在同一年齡階段，中膜和外膜的纖維化和玻璃樣變也非常普遍^[20]。主動脈和冠狀動脈，在胎兒、嬰兒和青少年階段就可以普遍性地觀察到內彈力板的斷裂和重疊。與主動脈相反，小于15歲人群的顱內動脈很少觀察到脂質成分^[34]。

與顱外動脈相比，顱內動脈粥樣硬化發(fā)病年齡較晚，多是纖維性斑塊，脂質成分和復雜斑塊少見。復雜斑塊是指斑塊內包含鈣化成分，或者存在斑塊破裂。50歲后出現與冠狀動脈脂質成分和病變程度類似的斑塊主要分布在頸內動脈、椎動脈和基底動脈的近端^[12-13]。Hoff等報道了顱內動脈和顱外動脈在斑塊的化學及酶活動特性沒有顯著差異，在載脂蛋白的組分上（源于高密度脂蛋白的載脂蛋白A1、源于低密度脂蛋白的載脂蛋白B，以及源于極低密度脂蛋白的載脂蛋白CⅢ）也沒有顯著差異^[35-36]。

有高膽固醇血癥母親的胎兒顱內動脈與顱外動脈相比，內膜巨噬細胞數量少，低密度脂蛋白和氧化的低密度脂蛋白含量亦少，這種現象提示了不同血管床對動脈粥樣硬化反應存在差異^[37-38]。在兔上進行的動物研究也證實了顱內動脈對動脈粥樣硬化的保護性機制。高膽固醇血癥使得主動脈內膜彌散性減低和泡沫細胞聚集，而在基底動脈觀察不到類似現象，但是如果高膽固醇血癥合并高血壓可以影響顱內動脈的彌散性^[27]。 

本研究文獻檢索顯示近期與組織學有關的文獻較少。作者對18例無癥狀患者（平均年齡在70.2歲±10.9歲，范圍51~90歲，男性患者9例；死亡原因為，心血管9例，惡性腫瘤3例，蛛網膜下腔出血2例，阿爾茨海默病2例，鐮狀細胞病1例，急性卒中1例，艾滋病/肝炎1例）的283個Willis環(huán)附近的血管樣本進行了總結。與既往文獻結果一致，早期動脈粥樣硬化病變多見（63%），其次是進展期病變（15%），鈣化病變少見（6%）。2例患者發(fā)現了復雜病變（慢性完全閉塞和斑塊內出血）。顱內動脈，特別是小直徑動脈（大腦前、大腦后、小腦及交通動脈）與顱外血管相比缺乏滋養(yǎng)血管和外彈力板，彈力纖維含量較少。而較大直徑的顱內動脈，如頸內、大腦中、椎和基底動脈，則兼有顱外動脈和顱內小動脈組織學特點，這似可解釋不同文獻研究結論的差異。與既往觀察性研究一致，巨噬細胞的負荷較冠狀動脈低（CD68/單位斑塊區(qū)域，0.9%±0.7%比1.8±2.4%）^[39]?？傮w而言，顱內動脈斑塊少，多為穩(wěn)定斑塊；復雜病變主要分布在顱內較大血管（如頸內、大腦中和椎動脈）。

1.年齡

年齡是顱內和顱外動脈最為重要的獨立危險因素之一。數個尸檢和影像學研究顯示，任何種族隨著年齡的增長，顱內動脈粥樣硬化患病率和狹窄程度都會增加，但疾病發(fā)展的進程上與顱外動脈有一定的區(qū)別^[3,10,19,40]。

2.種族

美洲的非洲裔與美洲白人相比，顱內動脈粥樣硬化程度更為嚴重^[41]。在亞洲，亞裔人群較美洲和歐洲的白人顱內動脈粥樣硬化發(fā)病年齡更早，且波及范圍更廣^[42]。在癥狀性短暫性腦缺血發(fā)作或者缺血性卒中的患者中，亞裔人群的顱內動脈粥樣硬化的發(fā)病比例最高、狹窄程度最重，緊接著是西班牙裔、美洲的非洲裔和白人。而對于顱外動脈粥樣硬化病變，上述的順序正好相反^[43-44]。同一國家的不同地域，顱內動脈粥樣硬化的發(fā)病率和發(fā)病部位也有差異。例如，中國北方人群顱內動脈粥樣硬化的發(fā)病率就遠高于南方，推測南方與更為西化的生活方式有關^[45]。在非洲裔人群中，尼日爾人顱內動脈粥樣硬化評分低于塞內加爾人、烏干達人，以及美洲的非洲裔人，后者的評分最高^[46-47]。鑒于此，不同人種在顱內動脈粥樣硬化上的差異不能完全歸因于基因因素，還受到生活方式和其他危險因素的影響。此外，眾多的研究并沒有考慮血管危險因素患病率差異，如西班牙裔和美洲非洲裔的血管危險因素患病率就非常高，導致了顱內動脈粥樣硬化在這些人群的過度夸大^[48]。

3.性別

男性在顱外動脈粥樣硬化發(fā)病率高于女性，這種性別差異在顱內動脈粥樣硬化的患者上并不明顯^[19,40,49]。男女間發(fā)病率上的差異可能歸因于疾病發(fā)展進程的不一致。30~50歲是男性出現顱內動脈疾患的高峰，而在女性在50歲前顱內病變隨年齡增加僅有輕度的增長，但50歲后則進展迅速。在70~90歲，男女間在顱內動脈粥樣硬化嚴重程度間差異已不明顯。在80~100歲，女性的顱內動脈粥樣硬化評分要高于男性。推測性別差異原因與性激素對危險因素的影響有關，如雌激素的低膽固醇效應^[50]。

4.其他

近期有觀點認為Wills環(huán)及其交通動脈能對抗血流壓力對腦動脈及血腦屏障不良影響^[51]。正常人Wills環(huán)的變異會影響雙側頸內動脈和基底動脈血流速度，導致顱內動脈粥樣硬化發(fā)生上的差異^[52-53]。本文前述不同種族間差異的研究并未涉及Wills環(huán)完整與否^[54]。冠狀動脈粥樣硬化與9p21的基因變化有關，但在顱內動脈粥樣硬化沒有類似關聯(lián)。目前，相關研究多來自亞洲，針對歐洲人群的研究較少。 

1.高血壓

高血壓是動脈粥樣硬化特別是顱內動脈粥樣硬化最為重要的危險因素之一。任何種族，高血壓都與顱內動脈粥樣硬化的嚴重程度相關^[17,19,55]。一些研究顯示在非洲裔和亞裔人群中高血壓有較高的發(fā)病率，這似可解釋這部分人群中較高的顱內動脈粥樣硬化患病率^[43,46,56]。

2.糖尿病

無論種族或有無癥狀，糖尿病都是一個較為特殊的危險因素^{[3,8,19,40,44]}。一韓國研究顯示，糖尿病是大于50歲顱內病變的獨立危險因素^[50]。另一前瞻性研究顯示，糖尿病與后循環(huán)疾患相關^[17]。與高血壓一樣，非洲裔和亞裔人群也有很高的糖尿病發(fā)病率，這也可解釋其顱內動脈粥樣硬化患病率較高的另外一個原因^[56]。

3.代謝綜合征

代謝綜合征也與顱內動脈粥樣硬化相關^[17,44]。一韓國前瞻性研究顯示，與顱外動脈粥樣硬化相比，代謝綜合征與顱內病變關聯(lián)性更強；與后循環(huán)有關聯(lián)，但與前循環(huán)無關聯(lián)^[17]。

4.血脂異常

血脂異常已明確是冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險因素，但其與顱內動脈粥樣硬化的關聯(lián)尚不明了^[48,57]。高的低密度脂蛋白水平與顱外動脈粥樣硬化密切相關，而顱內動脈粥樣硬化與載脂蛋白B/載脂蛋白I高比值、低水平的載脂蛋白AⅠ（高密度脂蛋白的重要組成蛋白）相關^[49,58]。在中國，低高密度脂蛋白血癥是較為常見的血脂異常，與缺血性卒中患者的顱內動脈粥樣硬化狹窄相關^[59]。兩個來自亞洲的研究報道了相關的性別差異。高膽固醇血癥是無癥狀顱內動脈粥樣硬化男性人群的獨立危險因素，而對于大于63歲的女性患者，顱內動脈粥樣硬化和高脂血癥的比例高于男性^[45,50]。種族和環(huán)境因素可能會影響高脂血癥致動脈粥樣硬化的效應?？傮w而言，亞裔和非洲裔人群的血清脂蛋白水平低于白人，這似可解釋其有較低的顱外動脈以及冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病率^[11,43]。

5.其他

顱外動脈粥樣硬化是顱內動脈粥樣硬化的危險因素之一。廣泛的冠狀動脈病變與顱內動脈疾患相關^[8,11,60]。在一組癥狀性顱內動脈粥樣硬化患者人群中，52%的患者有冠狀動脈粥樣硬化所致的無癥狀性心肌缺血^[62]。美國心臟協(xié)會卒中會議推薦對缺血事件歸因于顱內動脈粥樣硬化狹窄的患者應檢測有無靜止性冠狀動脈病變^[9,63]。也有報道顯示冠狀動脈疾患與頸部疾患有關聯(lián)，而與顱內病變無關聯(lián)^[15,18]。一些研究顯示，吸煙，特別是未戒煙，是顱內動脈粥樣硬化的危險因素^[3,49]。然而，仍缺乏大樣本關注吸煙的致顱內動脈粥樣硬化效應的研究。與顱外動脈一樣，中度高同型半胱氨酸血癥是亞裔腦梗死患者顱內動脈粥樣硬化狹窄嚴重程度的預測因素^[65]。少量研究提示阿爾茨海默病、鐮狀細胞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、射線病、細菌性腦膜炎、帶狀皰疹病毒感染與顱內動脈粥樣硬化有關聯(lián)，但仍需進一步研究予以證實^[66-71]。

總之，對于顱內動脈粥樣硬化，年齡、高血壓和糖尿病是最為確切的危險因素，代謝綜合征有可能是其危險因素。其發(fā)病可能與種族差異有關，但更與危險因素和生活方式密切相關。不同性別，顱內動脈粥樣硬化會有差異，而且受年齡進程的影響。某些基因型可能會更易患顱內動脈粥樣硬化，但需要進行大樣本針對不同種族的研究予以證實。 

顱內動脈粥樣硬化與顱外動脈粥樣硬化有兩個最大區(qū)別：顱內動脈粥樣硬化發(fā)病年齡更晚；顱內動脈粥樣硬化斑塊多是穩(wěn)定型斑塊。這兩個區(qū)別似乎可用表2和圖2所示顱內外動脈的不同特征予以解釋。這些特征也決定了顱內動脈在調控腦血管血流動力中的作用。腦血流調控的機制還涉及腦血流對O₂和CO₂的反應，腦血管床的腦血流自主調節(jié)和神經源性控制，內皮細胞介導信號，血管神經與局部腦血流耦合機制^[75]。腦內皮細胞和周圍細胞生成一氧化氮水平與動脈內CO₂分壓水平成正比^[76]，可改善腦動脈和腦小動脈的血管張力^[77]。腦自主調節(jié)功能的損傷導致壓力被動性腦血流改變（腦血流量的增加和減少與腦灌注壓波動一致），而減少的CO₂反應性影響大腦的血管擴張儲備。傳統(tǒng)觀念認為，外周循環(huán)產生血流阻力主要部位在小動脈而非大動脈。對于大腦，大的顱外段血管和腦表面血管承擔了約50%的腦血流阻力^[78]，這兩種腦血流調節(jié)機制都會受到微血管疾病的影響，如糖尿病。中年或者老年人常同時合并肥胖、高血壓和糖尿病，這些疾病會影響大血管和微循環(huán)，導致血管調節(jié)功能異常。這也是認知功能障礙和阿爾茨海默病的危險因素^[79]。伴隨人類衰老出現的微血管病變，會損傷腦血流調控機制，即年輕時腦血管對高血壓轉化機制受限，從而在年紀較大階段顱內動脈血管床呈現出了動脈粥樣硬化易損性。

與顱外動脈相比，顱內動脈表現的抗氧化反應的特征也會導致顱內動脈粥樣硬化常在較大年紀起病，以及在60歲以后人群進展迅速。Napoli等研究了有高膽固醇血癥母親的胎兒的顱內動脈，顯示顱內動脈（基底動脈和大腦中動脈）較少受高膽固醇血癥影響。與顱外動脈相比，顱內動脈的低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白和內膜巨噬細胞處于較低水平，但抗氧化酶活性水平較高（錳超氧化物歧化酶、銅鋅超氧化物歧化酶、過氧化氫酶）。值得注意的是，隨著年齡的增長抗氧化酶活性水平會下降，而基質金屬蛋白酶-9活性水平增加，伴隨著致動脈粥樣硬化效應的增加^[38]。上述發(fā)現與兔活體研究結論一致，頸動脈損傷后暴露于低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白后會出現收縮和內皮依賴性舒張，而在基底動脈則觀察不到上述現象^[72]。推測是因為基底動脈毗鄰血腦屏障，受益于血腦屏障帶來的抗氧化作用，使得這些中等直徑的腦動脈能更好地保護腦組織。顱內動脈粥樣硬化的危險因素包括高血壓、糖尿病和代謝綜合征均能使血管抗氧化能力下降，氧化張力升高，導致內皮細胞功能紊亂，最終加速致動脈粥樣硬化進程^[80]。仍需進行更多機制方面的研究，以澄清現有差異，決定其是否為致顱內動脈粥樣硬化的原因或結果。

基于上述的文獻綜述，本文的作者有如下總結：

（參考文獻略） 

原文參考：R Katja, NP Denswil, OCG Stam, et al. Causeand Mechanisms of Intracranial Atherosclerosis. Circulation, 2014, 130(16): 1407-1414.

正文翻譯：馬寧 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

圖表翻譯：李明耀 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

校對：羅崗 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

編輯  黃越