荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)化臨床研究（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment forAcute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[1]的結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上的血管內(nèi)治療治療缺血性卒中患者，能夠降低其死亡率。MR CLEAN研究后的多項(xiàng)研究得到了關(guān)于血管內(nèi)機(jī)械取栓中立的結(jié)論[2-4]。卒中介入治療管理-3（Interventional Management of Stroke 3，IMS-3）研究是這些研究中最大的一項(xiàng)，研究者比較每千克體重0.9mg阿替普酶靜脈溶栓治療與阿替普酶（多為每千克體重0.6mg）緊隨血管內(nèi)治療的橋接治療。IMS-3研究在入組了656例患者后因?yàn)闊o效性被終止[2]。

造成中性結(jié)果的潛在原因包括：相對(duì)較低的血管開通率，再灌注之前時(shí)間的延誤，缺乏更先進(jìn)篩選患者的影像手段以確保其存在閉塞的大血管和可挽救的腦組織。既往試驗(yàn)都沒有顯示出需要對(duì)安全性擔(dān)憂，血管內(nèi)治療組和單獨(dú)阿替普酶組的癥狀性顱內(nèi)出血概率都是6%。最近取栓裝置的進(jìn)步顯著提高了再通的有效性[5-7]。

CT灌注成像可以顯示出不可逆腦損傷的梗死核心，以及可以挽救但是血流低灌注的缺血半暗帶[8-11]。此外，現(xiàn)在多中心臨床研究可以迅速開展高端的、完全自動(dòng)化的標(biāo)準(zhǔn)體積處理的CT灌注成像[12-13]。

在延長時(shí)間進(jìn)行溶栓治療急性神經(jīng)功能缺損-血管內(nèi)治療（Extending the Time for Thrombolysis in EmergencyNeurological Deficits - Intra-Arterial，EXTEND-IA）研究中，想要證明起病4.5h內(nèi)，有血管閉塞和可挽救腦組織的雙重目標(biāo)的前循環(huán)缺血性卒中患者，如果在靜脈阿替普酶靜脈溶栓后盡早行Solitaire FR的機(jī)械取栓，是否能夠提高灌注率改善神經(jīng)功能預(yù)后。MR CLEAN研究結(jié)果的公布促使我們研究的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)理回顧分析了我們的數(shù)據(jù)，后來這項(xiàng)研究因?yàn)橛行蕴崆敖K止。

EXTEND-IA研究是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的，多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放性，但終點(diǎn)盲法評(píng)估的研究，該研究入組了起病4.5h之內(nèi)，并接受了靜脈內(nèi)阿替普酶溶栓的缺血性卒中患者。研究中所使用的具體方法已經(jīng)發(fā)表[14]。試驗(yàn)設(shè)計(jì)在NEJM發(fā)表的全文中可見。

這項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、分析和數(shù)據(jù)收集由試驗(yàn)開展處的執(zhí)行委員會(huì)成員和研究者完成。第一作者書寫初稿。所有研究者都保證所提供數(shù)據(jù)的精確度和完整性，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)報(bào)道的保真性。Covidien公司提供Solitaire FR取栓裝置以及非限制性經(jīng)濟(jì)補(bǔ)助，但是該公司除閱讀試驗(yàn)設(shè)計(jì)以確保試驗(yàn)裝置在使用范圍內(nèi)以外，并不參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開展。

我們計(jì)劃在澳大利亞和新西蘭的14家中心入組100例患者。入組條件為起病4.5h之內(nèi)，并且接受了靜脈阿替普酶溶栓的前循環(huán)缺血性卒中患者，還需有CTA上可見的頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈M1段/M2段血管閉塞。此外，由全自動(dòng)軟件（RAPID，非盈利研究版，斯坦福大學(xué)）[12-13]處理的CT灌注成像用來判斷是否有可挽救的腦組織。達(dá)到最大值的時(shí)間多于6s是區(qū)別有梗死風(fēng)險(xiǎn)的腦組織和低灌注腦組織的方法[15]。如果腦組織血流少于正常組織的30%則認(rèn)為是損傷不可逆的腦組織（梗死核心）[10]。

血管內(nèi)治療需在起病6h內(nèi)開始（完成穿刺），并在8h內(nèi)完成。沒有年齡，或基于NIHSS評(píng)分的癥狀嚴(yán)重程度的限制。然而患者此次卒中前需為神經(jīng)功能獨(dú)立，即改良Rankin評(píng)分（范圍是從完全正常的0分到死亡的6分）低于2分。

這項(xiàng)研究由每個(gè)分中心的倫理委員會(huì)審核通過。患者入組前需經(jīng)由本人或法定代理人簽署知情同意書。具體的入排標(biāo)準(zhǔn)見附件。

所有患者接受劑量為每千克體重0.9mg的阿替普酶的標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊邥?huì)根據(jù)頸內(nèi)動(dòng)脈，大腦中動(dòng)脈的M1段或M2段這樣的血管閉塞部位分層，然后通過集中的網(wǎng)站將患者按照1：1的比例隨機(jī)分組至阿替普酶加血管內(nèi)治療組或單獨(dú)阿替普酶組。

血管內(nèi)治療過程中選擇清醒鎮(zhèn)靜麻醉還是全身麻醉，則由神經(jīng)介入醫(yī)生自己決定。血管閉塞必通過數(shù)字減影血管造影（DSA）進(jìn)一步確認(rèn)。如果沒有責(zé)任血管需要進(jìn)行取栓，則治療終止。Solitaire FR可回收支架先在顱內(nèi)閉塞血管處釋放，隨后在負(fù)壓吸引條件下取出。在手術(shù)結(jié)束時(shí)進(jìn)行血管造影，并根據(jù)TICI分級(jí)（無血流的0分，正常血流3分）評(píng)定血流恢復(fù)程度[16]，以及是否是新的血管栓塞。

共同作為主要終點(diǎn)的是再灌注（定義為24h影像比原始影像低灌注區(qū)百分比下降）和早期神經(jīng)功能改善（定義為3天的NIHSS評(píng)分下降超過8分或?yàn)?/1分）。次要終點(diǎn)為90天改良Rankin評(píng)分，任何原因所致死亡，以及癥狀性顱內(nèi)出血，包括任何有臨床癥狀的蛛網(wǎng)膜下腔出血以及腦實(shí)質(zhì)血腫2型、36h內(nèi)NIHSS評(píng)分增加4分的顱內(nèi)出血[17]。更詳細(xì)的研究方法見附件。

在MR CLEAN試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表以后，本試驗(yàn)在2014年10月31日暫停入組，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)開始分析已經(jīng)入組的70例患者的數(shù)據(jù)。在ITT原則的患者中，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的Haybittle-Peto停止界限實(shí)施Holm’s減緩程序[18]，所以共同主要終點(diǎn)的一個(gè)z值多于3.29，另一個(gè)z值高于3。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)在分析出這個(gè)結(jié)果后，因?yàn)橛行越K止了試驗(yàn)。

在調(diào)整了基線血管分層后，我們用van Elteren檢驗(yàn)分析血管內(nèi)治療組和單獨(dú)阿替普酶組之間再灌注率的中位數(shù)。在調(diào)整年齡和基線NIHSS評(píng)分差異后，我們利用logistic回歸分析兩組間早期神經(jīng)功能恢復(fù)之間的差異。

從2012年8月至2014年10月，10個(gè)中心（9個(gè)在澳大利亞，1個(gè)在新西蘭）共有70例患者隨機(jī)化（35例血管內(nèi)治療組，35例僅阿替普酶組）?；€患者人口學(xué)信息見表1，程序數(shù)據(jù)見表2。

約有25%的符合血管閉塞入組條件者，基于灌注成像標(biāo)準(zhǔn)被排除在外（見附件圖S2）。血管內(nèi)治療組的35例中有4例（11%）在血管造影前，大部分血栓已經(jīng)溶解。血管內(nèi)治療組的其他4例患者最終也沒有進(jìn)行機(jī)械取栓，因?yàn)橹委熤饕R床癥狀出現(xiàn)了緩解或惡化，或者在頸內(nèi)動(dòng)脈末端放置支架以獲得治療路徑后遠(yuǎn)端血流達(dá)到了TICI 2b級(jí)，或者在Solitaire FR治療前因?yàn)槲?dǎo)管操作導(dǎo)致血管再通。

血管內(nèi)治療組在共同主要終點(diǎn)中都較單獨(dú)阿替普酶組有明顯的優(yōu)勢（表3）。血管內(nèi)治療與單獨(dú)阿替普酶治療相比提高了24h再灌注率（89%vs.34%，P<>

血管內(nèi)治療組3天早期神經(jīng)功能恢復(fù)更明顯（P=0.002）（圖1B），并且提高了90天改良Rankin評(píng)分代表的神經(jīng)功能預(yù)后（OR值 2.0；95%CI，1.2~3.8；P=0.006）（圖2）。我們得出，與單獨(dú)阿替普酶治療相比，2.8例患者接受血管內(nèi)治療能使神經(jīng)功能評(píng)分改善1分。血管內(nèi)治療組90天神經(jīng)功能獨(dú)立（mRS評(píng)分≤2分）概率較高（71%vs.40%，P=0.01）；我們還得出，與單獨(dú)阿替普酶治療相比，每3.2例患者接受血管內(nèi)治療就能獲得1個(gè)神經(jīng)功能獨(dú)立。血管內(nèi)治療組卒中后90天內(nèi)在家生活天數(shù)（與住在醫(yī)院或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)相對(duì)）[22]的中位數(shù)是64天，明顯多于單獨(dú)阿替普酶組（P=0.001）。

臨床和影像終點(diǎn)（見表3和附件中表S3），以及目標(biāo)組分析（見附件表S5）都得出了一致的結(jié)論。受累血管支配區(qū)域腦組織再灌注率在90%以上的患者，較再灌注率90%以下者得到了更高的90天mRS評(píng)分（OR，4.5；95% CI，2.2~9.0；P<0.001），且預(yù)后極好（≤1分；58%>P<>

單獨(dú)阿替普酶組有2例患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（均死亡），而在血管內(nèi)治療組并無患者發(fā)生。但是在血管內(nèi)治療組有2例患者出現(xiàn)了沒有明顯臨床癥狀的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫；有1例患者在Solitaire FR釋放前，因?qū)Ыz穿破血管造成了出血。2例患者均存活，90天mRS評(píng)分分別為3分和4分。血管內(nèi)治療組的35例患者中有2例發(fā)生了其他新發(fā)血管栓塞，但是沒有導(dǎo)致臨床癥狀。盡管血管內(nèi)治療組有3例患者在血管造影的靜脈溶栓中因再次栓塞而病情惡化，并有2例死亡，但是兩組間的死亡率沒有顯著差異。另外的手術(shù)不良事件是因穿刺后血腫，需在術(shù)中進(jìn)行輸血。關(guān)于不良事件的詳細(xì)信息見附件的表S4。

對(duì)于大血管閉塞，并有CT灌注成像提示有可挽救腦組織的急性缺血性卒中患者，在靜脈阿替普酶溶栓后盡早利用Solitaire FR支架行機(jī)械取栓能夠帶來更快更好的血流再灌注。再灌注增加能夠減少梗死面積的增加，促進(jìn)早期神經(jīng)功能恢復(fù)，改善3個(gè)月臨床預(yù)后。減少梗死核心的增長即挽救缺血半暗帶，是機(jī)械取栓術(shù)最根本的臨床目的[23]。

盡管人口學(xué)特征和癥狀嚴(yán)重程度相似，但是我們試驗(yàn)中患者獲益程度高于既往試驗(yàn)。盡管樣本量較小，但是試驗(yàn)結(jié)論十分明確。本試驗(yàn)與既往試驗(yàn)的主要區(qū)別在于，我們利用CT灌注成像挑選出最可能從血管內(nèi)治療中獲益的患者，起病至開始治療的時(shí)間更短，血管再通率更高。

本試驗(yàn)獨(dú)特之處在于，普遍使用了標(biāo)準(zhǔn)的CT灌注成像將梗死核心較大、無可挽救缺血半暗帶的患者排除在外。這類患者臨床預(yù)后良好的概率較低，并且出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血以及惡性水腫的概率較高[15,24]。在4.5h的時(shí)間窗內(nèi)，未經(jīng)篩選的患者中梗死核心較大的患者占10%~15%（95% CI，11~45），我們根據(jù)灌注成像標(biāo)準(zhǔn)排除的患者約為25%。這些患者不僅灌注無效，而且還可能因?yàn)楦吖嘧?dǎo)致顱內(nèi)出血或惡性水腫。這個(gè)原因尤為重要，因?yàn)檎缥覀冊囼?yàn)結(jié)果所示，血管內(nèi)治療較對(duì)照組的再灌注率更高。MR CLEAN試驗(yàn)中也有65%的患者進(jìn)行了CT灌注成像檢查。根據(jù)MR CLEAN試驗(yàn)設(shè)計(jì)，該影像檢查不是必需的，但是會(huì)影響患者篩選結(jié)果。因此，MR CLEAN試驗(yàn)?zāi)軌虻玫疥栃越Y(jié)果不完全歸功于僅有大血管閉塞的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

我們的試驗(yàn)中，開始阿替普酶靜脈溶栓與隨機(jī)化的時(shí)間間隔是30min，而MR CLEAN試驗(yàn)是100min，因?yàn)槲覀冏R(shí)別出能夠從血管再通中獲益的患者后就會(huì)盡快使用阿替普酶聯(lián)合血管內(nèi)治療開通血管，并不是等待觀察患者對(duì)阿替普酶的治療效果。因此，從卒中起病至血管內(nèi)治療開始的中位數(shù)時(shí)間為50min，短于MR CLEAN試驗(yàn)，這也可能是我們試驗(yàn)獲得了較高的神經(jīng)功能預(yù)后良好率的原因。我們的試驗(yàn)中僅有11%的患者最初造影顯示沒有可取栓子，與我們之前發(fā)表的結(jié)果一致[25]，因此無需擔(dān)心造影是不必要的。當(dāng)血管內(nèi)治療逐漸普遍標(biāo)準(zhǔn)化，“門至穿刺（door-to-puncture）”的流程會(huì)讓入院后操作流程更加流暢快捷，這將會(huì)帶來更多的臨床獲益。

術(shù)后即刻血管再通率（>50%缺血面積再灌注率為86%）較之前隨機(jī)對(duì)照研究更高，但與使用Solitaire FR注冊研究一致[5]。這個(gè)結(jié)果可能是與使用了IMS 3試驗(yàn)和MR RESCUE試驗(yàn)中所用的第一代取栓裝置和技術(shù)有關(guān)。我們的再通率也高于MR CLEAN試驗(yàn)所報(bào)道的58%，其81.5%的患者使用了可回收支架取栓。一些證據(jù)表明，側(cè)支循環(huán)良好的患者血管再通率高[26]，這與灌注成像上存在的小的、不可挽救的梗死核心和大的血流低灌注區(qū)之間的“錯(cuò)配”代表的缺血半暗帶密切相關(guān)[27]。這種篩選患者影像方法可能給予患者更大的開通可能。

我們的試驗(yàn)在各種影像專業(yè)水平的多中心進(jìn)行，顯示出全自動(dòng)影像處理的實(shí)用性和普遍性。獲取、處理、解讀影像的過程大部分在電腦網(wǎng)絡(luò)上完成，所用時(shí)間應(yīng)少于15min[12]。CT灌注成像分析可以在阿替普酶治療過程中進(jìn)行，這樣可以減少時(shí)間延誤[28]。

我們試驗(yàn)的優(yōu)勢包括篩選出最能從血管再通中獲益的患者，更早開通，以及標(biāo)準(zhǔn)化使用可回收支架取栓以獲取更高的再通率。此外，由于使用自動(dòng)軟件，24h再灌注的評(píng)估更加量化、盲法和客觀。24h間隔后復(fù)查能夠證實(shí)，此類患者最初成功開通后的再閉塞并不常見。既往試驗(yàn)中，24h血管再灌注復(fù)查僅在血管內(nèi)治療組或某些患者中進(jìn)行[2]。

本試驗(yàn)的不足在于樣本量較小，不能進(jìn)行亞組分析。這樣研究需要多中心試驗(yàn)匯總的meta分析。我們亦不能確保因梗死核心較大或不存在大量可挽救腦組織而被排除在外的患者，是否能夠從血管內(nèi)治療中獲益。單純基于體積的篩選標(biāo)準(zhǔn)并不能解釋梗死核心的位置，而這與臨床預(yù)后也密切相關(guān)[29]。試驗(yàn)的提前終止，可能會(huì)夸大試驗(yàn)結(jié)果。然而，研究者相信MR CLEAN試驗(yàn)新的信息會(huì)交由獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)回顧分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)停止規(guī)則的細(xì)節(jié)高度保守，并且在數(shù)據(jù)分析前會(huì)在研究者與數(shù)據(jù)和安全監(jiān)管委員會(huì)之間達(dá)成共識(shí)。

總的來說，我們得出近端顱內(nèi)大血管閉塞，并且CT灌注成像提示有可挽救腦組織的缺血性卒中患者，如果能在阿替普酶靜脈溶栓后盡快開始使用Solitaire FR支架進(jìn)行機(jī)械取栓，那么可以提高灌注率，改善早期神經(jīng)功能恢復(fù)，提高神經(jīng)功能預(yù)后良好率。但仍有一些問題需要進(jìn)一步試驗(yàn)來證實(shí)，例如更遠(yuǎn)段血管閉塞患者能否獲益，時(shí)間窗可否延長，不同開通裝置和技術(shù)會(huì)有怎樣不同的結(jié)果。

（參考文獻(xiàn)略）